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类风湿性关节炎（rheumatiod arthritis，RA）是一种病因不明的慢性、消耗性自身免疫性疾病。在世界各地均有发病，北美及印第安地区该病的发病率约为1%～3%，我国约为0.3%～0.5%，致残率达15%，每年的新增病例400万左右。目前，在世界范围内对类风湿性疾病的发病机理和防治方法的研究进行得十分广泛，病理解剖学资料显示[1]：RA患者的关节主要表现为滑膜细胞（主要为滑膜成纤维细胞fibroblast like synoviocyte，FLS/B型滑膜细胞）异常增殖、大量的炎症细胞浸润，类风湿性血管翳的形成，侵蚀软骨与骨，最后导致关节破坏。大量资料证实，这些细胞释放多种细胞因子，以自分泌或旁分泌、内分泌的方式作用于细胞本身和（或）关节中留居的组织细胞，再通过细胞因子的级联放大，由此构成的一个巨大的细胞因子网络，促进或抑制炎症反应。本文对参与RA中起趋化作用的细胞因子作一综述，探讨细胞因子网络的交互作用在类风湿性关节炎发病机理中的影响。
1 与吞噬细胞趋化相关的细胞因子及其交互作用
1.1 IL-8／CXCL8
IL-8／CXCL8是类风湿滑膜炎中最重要的中性粒细胞趋化性细胞因子，许多研究[2]表明，在RA患者关节腔滑液和滑膜细胞中高水平表达IL-8／CXCL8蛋白和mRNA。IL-8除趋化中性粒细胞外，亦可通过激活中性粒细胞，增强中性粒细胞上粘附分子的表达，氧自由基的产生及溶酶体酶的释放，使其聚集在炎症部位并造成关节损伤。在IL-l和TNF-α的作用下，多种细胞诱导性地表达IL-8／CXCL8，如活化的中性粒细胞，可产生IL-8，促使更多细胞因子的释放、使中性粒细胞的趋化和活化呈级联放大效应。
1.2 IL-18
IL-18，是一种前炎症因子，在结构上与IL-1具有相似性，被认为是IL-1超家族类，由活化的巨噬细胞首先产生。另外，成骨细胞、关节软骨细胞、角质化细胞、滑膜成纤维细胞均证实能产生IL-18[3]。Gracie [4]等发现RA病人关节滑液中的IL-18的浓度与 TNF-α相等高。对IL-18 在关节组织中的定位发现，其主要存在于关节滑膜内淋巴细胞聚集处和滑膜的里衬层。里衬层的滑膜巨噬细胞受到IL-18的刺激，从而产生炎症因子。IL-18能与表达在B 淋巴细胞、NK细胞、RA 巨噬细胞和成纤维样细胞上的IL-18R结合，刺激这些细胞产生Th1 类细胞因子，如IFN-γ，TNF-α, 和GM-CSF。Jacques C. M. Morel等[5]从IL-18对滑膜成纤维细胞的作用研究着手，从另一个方面阐述了IL-18在RA中的作用，发现IL-18能诱使滑膜成纤维细胞成倍的产生IL-8，这一结果经由Western blot得到了确证，并且，IL-18诱使IL-8 在细胞外的水平升高具有显著的剂量依赖和时间依赖性。另外，IL-18也能以剂量依赖的方式诱使其他CXC类细胞因子,如ENA-78（上皮细胞来源的中性粒细胞激活肽）和gro-α （Growth-regulated oncogene），的水平升高，但不能使CC 类细胞因子、巨噬细胞炎症蛋白-1（Macrophage inflammatory protein，MIP-1）的水平升高。 而致使IL-8升高的机制可能是IL-18能使NFκB的转录易位被激活，导致滑膜成纤维细胞的核酸产生IL-8。
1.3其他吞噬细胞趋化因子另有文献[6,7]证实
表达在RA血管翳滑膜衬里层单核细胞上的GRO-α／CXCL1和ENA-78／CXCL5对中性粒细胞也有趋化作用。RA患者的滑膜组织和滑液中含有多种浓度升高了的细胞因子，包括IP-10/CXCL10、Mig/CXCL9、 MCP-1（monocyte chemotacti protein 1）/CCL2、 MIP-1/CCL3、IL-8/CXCL8和 SDF-1/CXCL12。这些细胞因子由浸润的炎症细胞和留居在关节中的滑膜细胞产生[8,9]，同时浸润细胞上表达了CXCR3、CCR5、 CCR3、 CCR2和CXCR2 [10]，可与相应的细胞因子结合，出现相应的效应。Rosario等[11]证实，RA患者关节腔滑液及滑膜细胞高表达MCP-1／CCL2蛋白和mRNA，它是由成纤维细胞分泌的主要的单核细胞趋化性细胞因子。另外，MIP-1α/CCL3、MIP-lβ／CCL4和RANTES／CCL5也可对单核细胞有趋化作用。国外有学者[12]采用RT-PCR和流式细胞技术对CC和CXC受体在类风湿性关节炎患者的成纤维样滑膜细胞上的表达进行了研究，从核酸水平和细胞表面表达水平上，证实了经培养的RA滑膜成纤维细胞能成组性的表达CCR2、 CCR5、 CXCR3 和 CXCR4, 但不表达 CCR3和 CCR6。FLS经MCP-1、SDF-1（stromal cell�derived factor 1）, 和IP-10（interferon-inducible protein 10）刺激时可见细胞内有显著的钙内流，FLS 的增殖活跃，并以剂量依赖和时间依赖的方式增高FLS培养上清液中的明胶酶和胶原基质酶的活性，这种现象，在运用IL-1抗体时得到了消除，充分说明细胞因子，尤其是趋化因子及其受体在RA致病机理中扮演重要角色。
2 与淋巴细胞趋化相关的细胞因子及其交互作用
淋巴细胞尤其是T淋巴细胞在RA的炎症过程中也起着重要作用。IL-2在淋巴细胞浸润到关节局部中起重要作用， II-2又称T细胞生长因子，主要通过对各种靶细胞作用，产生免疫增强与免疫调节作用。在RA患者，关节滑膜中可查出IL-2的活性增高。有动物实验[13] 证明胶原诱导的关节炎中，亦有IL-2产生的亢进。多种趋化因子如IL-8／CXCL8、 MCP-1／CCL2、 MIP-lα /CCL3和MIP-1β／CCL4都可趋化淋巴细胞[14]。CXC亚族的GRO-α／CXCL1、IP-10／CXCL10和SDF-1／CXCL12也对T淋巴细胞有趋化作用，SDF-1／CXCL12与CXCR4间的相互作用在T细胞向RA滑膜的募集中起着重要作用[15]，滑膜成纤维细胞可以通过分泌IL-16吸引CD4+细胞以抗原非依赖的机理进入滑膜。活化的T淋巴细胞释放细胞因子如IFN-γ、IL-4、IL-6，它们可以进一步活化淋巴细胞和诱导自身抗体（如类风湿因子）的产生。
3 结 语
如上所述，在类风湿性关节炎的发病过程中，细胞因子的作用并不是孤立的，它们之间通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络。在这一网络中，细胞因子体现出多效性、重叠性、拮抗效应和协同效应，共同参与疾病的发生发展过程。如IL-18能诱使滑膜成纤维细胞成倍的产生IL-8及其他CXC类细胞因子，如ENA-78和gro-α的水平，从而体现出细胞因子合成分泌的相互调节。另外IL-18，尤其是与IL-12联合作用于RA患者的关节滑膜细胞，可诱导滑膜组织产生IFN-γ、IL-18、GM-CSF和NO，促进滑膜液中CD4+细胞、巨噬细胞产生TNF-α，而TNF-α等单核因子又可反馈上调IL-18的表达 [16]，这里体现出了细胞因子间的协同效应以及细胞因子网络的逐级放大效应。到目前为止已有较多关于参与类风湿性关节炎的细胞因子的研究，这些细胞因子不是孤立存在的，它们之间相互影响、相互协同或者相互制约，共同参与局部炎症的免疫调节和致炎过程中，从而增强或者抑制关节局部的炎症，影响类风湿性关节炎的发生和发展。正确认识细胞因子在关节炎症中的作用和地位，有助于进一步了解类风湿性关节炎的发生机制，为类风湿性关节炎的治疗带来新的途径。
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作者简介：
朱 江 女（1977-）讲师，研究生。
