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【摘要】 目的 观察吉非替尼(Gefitinib，ZDl839)作为一线化疗方案治疗肺结核合并非小细胞肺癌的治疗效果及毒副作用。方法 19例活动性肺结核合并经病理学确诊的非小细胞肺癌患者，抗结核药物同时应用吉非替尼(250 mg，1次/d，口服)治疗直至病情进展或出现严重不良反应。结果 19例肺结核病灶均吸收好转，菌阳病例转阴。肺癌评效：获得CRl例(5．26%)，PR 5例(26．32%)，有效率(RR)为31．58%；SD6例(31．58%)；疾病控制率(DCR)为63．16%；PD7例(36．84%)。与药物相关的不良反应依次为：皮疹9例(47．37%)，腹泻6例(31．58%)，恶心 3例(15．79%)，关节痛2例(10．53%)，肝功能异常2例(10．53%)。尚无因不良反应需停药者。结论 吉非替尼治疗肺结核合并非小细胞肺癌疗效明确，患者耐受性好，吉非替尼并不增加抗结核药物的毒副作用。
【关键词】吉非替尼；一线治疗；非小细胞肺癌；肺结核
Clinical Study of Gefitinib in the First Line Treatment of Pulmonary Tuberculosis Combined with Non-small Cell Lung Cancer
JIANG Hong-ning，SHI Kun，YU Min.Department of Oncology，BeiJing Geriatric Hospital，BeiJing 100095 China
【Abstract】 Objective To observe the efficacy and drug-related toxicity of Gefitinib in the first-line treatment ofpulmonary tuberculosis combined with non-small cell lung cancer.Methods 19 pulmonary tuberculosis patients with histologically or cytologically diagnosed Non-smallcelllungcancer were treated with anti-tuberculosis drugs and gefitinib 1(at a dose of 250 mg perday orally)until the disease progression or toxicity has become intolerable.Results The tuberculosis all absorbs,the germ positive case turns the negative.Among these patients,complete response 1(5．26%),partial response 5(26．32%),response tate(31．58%);stable disease 6(31．58%),disease control rate(63．16%);progpressive disease 7(36．84%).The median duration of response is 6．6 months,the median time to disease progession(TTP)is 5．5 months,the median overall survival time(OS)is 11．2 months and the 1-year survival rate is 36．6%.The drug-related adverse reactions are skin rash 9(47．37%),diarrhea6(31．58%),nausea3(15．79%),joint pain 2(10．53%),live injury 2(10．53%).No one needs to stop the medicine.Conclusion Gefitinib is an effective drug in the treatment of pulmonary tuberculosis combined with non-small cell lung cancer,the toxicity can be well acceptable.Gefitinib can’nt increase the drug-related toxicity of anti-tuberculosis drugs.
【Key words】Gefitinib;First-line therapy;Non-small cell lung cancer ;Pulmonary tuberculosisi
近年来，我国肺癌的发病率有明显上升的趋势，非小细胞肺癌(NSCLC)发病率约占肺癌的70%以上，加之早期诊断困难，60%~70%的患者确诊时已经是中晚期，目前以含铂类药物的联合化疗为主要治疗手段。但传统化疗药物均为细胞毒性药物，具有明确的联合化疗为主要治疗手段。但传统化疗药物均为细胞毒性药物，具有明确的毒、副作用。同时，80年代中后期，肺结核的发病率也逐年增高，而结核合并肺癌患者也不少见，抗结核治疗周期长，结核药物也具有一定的毒、副作用。对于同时治疗肺结核和肺癌，患者往往耐受性较差。我们应用靶向制剂(表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂)-吉非替尼作为一线方案治疗肺结核合并非小细胞肺癌患者19例，将临床资料统计分析，现报告如下。
1 资料与方法
1．1 一般资料 全组19例均为2003年10月至2007年4月在北京老年医院诊治的肺结核合并非小细胞肺癌患者：活动性肺结核诊断符合《肺结核诊断和治疗指南》；肺癌均经病理组织学或细胞学检查确诊非小细胞肺癌，均有可测量病灶，预计生存期在3个月以上。男18例，女11例，年龄48~82岁，中位年龄61岁，吸烟(指数>200)者6例。肺结核患者初治12例，复治7例；痰菌阳性13例，菌阴6例；继发性肺结核17例，血行播散性肺结核2例。
肺癌组织学分类：腺癌11例，细支气管肺泡癌2例，腺鳞癌2例，鳞癌4例。按1997年肺癌国际TNM分期：ⅢA期4例，ⅢB 期7例，Ⅳ期8例；其中Ⅳ期出现多发骨转移4例，脑转移3例，肺内转移6例。入组时卡氏评分(Kamofsky performance status，KPS)20~70分，平均40分。均未行肿瘤放、化疗。入组后服药(抗结核+吉非替尼)持续时间超过6个月。
1．2 治疗方式 抗结核治疗方案：初治2HERZ/4HER，复治2SHERZ/1HERZ/5HER。肺癌治疗方案：吉非替尼250 mg，每日清晨口服，连服28 d后进行评价，如患者未出现严重的毒副反应，可连续服用，直至病情进展或出现严重不良反应。
1．3 疗效及不良反应评价 肺结核疗效评价：治疗前及抗结核治疗后每月进行胸部CT或MRI检查，血肝、肾功能检查，痰结核菌检查(涂片3次，集菌、结核菌培养各1次)。肺癌疗效评价：治疗前(基线时)进行头、胸部CT或MRI、骨扫描、腹部超声、血常规及肝肾功能、心电图等检查。化疗期间定期复查超声、血常规及肝肾功能、心电图等检查；每个周期对可测量病灶进行复查CT或MRI。疗效的客观判断标准按照WHO(1981年)统一评定标准：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。有效率(RR)为CR+PR；疾病控制率(DCR)为CR+PR+SD；疗效需维持4周以上。缓解时间为首次评价PR或CR直至肿瘤进展的时间，肿瘤进展时间(TTP)为开始治疗直至肿瘤进展的时间，总生存期(OS)为开始治疗直至任何原因死亡的时间。不良反应的评价按照WHO抗癌药物毒性反应分为0~IV度。
1．4 生存质量评估 参照临床受益反应(Clinical Benefit Response，CBR)进行评价，包括3个指标：健康状况(KPS法)、疼痛(VAS法)及体质量。体力状况改善≥20分，镇痛药用量减少≥50%，体重增加≥7%，以上1项指标好转，1项稳定，或2项指标都好转并持续4周以上为有反应；2项指标都无变化为稳定；任何1项指标恶化为无反应。
1．5 统计学方法 采用SPSS 13．0统计软件处理数据。计量数据经正态分布检验后，两组数据用t检验；Kaplan-Meier法进行单因素分析，COX回归法进行多因素分析，差异的显著性检验采用Log-rank检验。
2 结果
2．1 客观疗效评价 肺结核经抗结核治疗，病灶均吸收好转，菌阳病例9例(69．23%)治疗1个月后转阴，4例(30．77%)治疗2个月后转阴。肺癌评效：获得CRl例(5．26%)，PR 5例(26．32%)，有效率(RR)为31．58%；SD6例(31．58%)；DCR为63．16%；PD 7例(36．84%)。有效患者的中位缓解时间为6．6个月(95%CI为3．4~10．6个月)，中位TTP为5．5个月(95%CI为3．1~9．6个月)。至随访结束已有12例进展，5例死亡，进展患者中8例接受传统一、二线化疗。中位OS为11．2个月(95%CI为8．1~13．3个月)，1年生存率为36．6%。
Kaplan-Meier进行单因素分析发现疗效与性别(P=0．015)、病理分型(P=0．02)、吸烟(P=0．02)、皮疹(P=0．002)等因素有密切关系，与分期(P=0．36)、PS(ECOG)(P=0．66)、痰结核菌情况(P=0．44)等因素无明确关系。Cox回归法进行多因素分析性别(P=0．016)、病理(P=0．015)、吸烟(P=0．002)、皮疹(P=0．0016)是显著影响预后的独立因素。
2．2 生存质量评价 3项指标均改善5(26．32%)例，2项指标改善7(36．84%)例，1项指标改善4(21．05%)例，治疗28 d后KPS评分均数为60分(30~90分)，治疗前后KPS变化有统计学意义(P[2]。传统肿瘤化疗也需联合使用细胞毒性药物，有较明显的多系统毒、副作用，尤其消化道反应、骨髓抑制、减低机体免疫能力及肝、肾毒性等较常见[3]。因此，以往肺结核合并肺癌患者选择恰当的治疗相当困难，常常出现单纯抗结核治疗而肿瘤恶化，或放、化疗导致结核播散、进展。生存期及生活质量均不理想。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种分布于上皮细胞膜上的糖蛋白受体，激活EGFR可导致细胞增殖和血管生成，通过信号转导使细胞生长失控。由于EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)是EGFR通路中信号转导的必要条件，因此通过选择性的酶抑制剂阻断酪氨酸激酶活化，进而抑制表皮生长因子受体激活，达到抑制细胞增殖和血管生成、加速细胞凋亡的抗肿瘤作用。目前己知大部分NSCLC均存在EGFR的过表达，其中鳞癌表达率为85%，腺癌和大细胞癌表达率为65%而小细胞肺癌的EGFR表达较少[4]。因此，EGFR是NSCLC靶向治疗较理想的靶点。
吉非替尼是笨胺喹唑啉化合物，选择性的酪氨酸激酶抑制剂，目前用于晚期NSCLC的二线、三线治疗。在IDEAL[5]及IDEAL2[6]实验研究中亦提示吉非替尼治疗NSCLC有效率为12%~18%，疾病控制率为36%~42%，症状缓解常在用药后1周左右，客观缓解程度与症状改善程度呈正相关，毒副作用轻，患者耐受性好，尤其无明显肝、肾毒性，常见副作用为皮疹、腹泻、恶心、乏力等，绝大多数症状轻，且无蓄积性[7]，对症处理较容易。此外，多个临床研究表明，吉非替尼对女性、腺癌(尤其细支气管肺泡癌)及不吸烟的亚洲患者疗效较好，因为这类患者的EGFR基因酪氨酸激酶决定域的突变率高于其他患者[8]。本研究通过中位缓解时间及中位TTP统计分析，亦有类似的结论。吉非替尼的另一个特点就是可以显著提高生活质量[9-11]。分析本组患者的临床受益反应，包括健康状况(KPS评分)、疼痛程度(VAS法)及体重变化等结果，吉非替尼缓解疼痛效果以及改善患者生活质量均比较明显。
不良反应主要为皮疹和腹泻，其次为恶心、关节痛以及肝功能异常，多为可逆的I~Ⅱ级反应，整体不良反应少，耐受性较好。患者皮疹的出现较为常见(61．5%)，并且是显著影响预后的独立因素，其原因尚未明确。有文献报道高表达PTEN基因的患者在接受吉非替尼治疗时，皮肤成纤维细胞和肿瘤细胞的凋亡会增加，从而产生皮疹和抗肿瘤效果[9]。但吉非替尼以肝脏代谢为主，在老年患者中应警惕并监测肝功能的变化。
本研究参照多项研究结果，选择病例以女性、腺癌居多，同时除外存在基础性肝病(病毒性肝炎活动期、酒精性肝炎及肝硬化等)患者，以较客观的观察吉非替尼对规律抗结核治疗的肺结核合并NSCLC的治疗效果及毒副作用。研究表明，应用吉非替尼联合抗结核药物治疗肺结核合并NSCLC患者，结核疗效肯定，肺癌治疗有效率为31．58%，生存质量改善明显，且与疗效一致；整体不良反应较轻，无需中断抗结核治疗者，且患者肺结核控制稳定后可再次选择传统化疗方案。综上所述，吉非替尼既是有效的治疗NSCLC的靶向药同时又不增加抗结核药物的毒、副作用，可以推广作为活动性肺结核合并NSCLC治疗的一线药物。
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