【www.zhangdahai.com--开题报告】
[摘要]心力衰竭(heart failure,mm HF)是临床上大多数心血管疾病的最终结局,是导致心血管疾病死亡的主要原因。内源性神经系统的激活与机体内分泌系统特别是心肌局部内分泌网络的失衡都参与了心力衰竭的发生、发展过程。本文就HF时机体的神经内分泌改变以及一些相关体液及细胞因子在这一过程中的相互作用做一综述,其具体机制尚需进一步研究。
[关键词] 心力衰竭;神经内分泌;细胞因子
[中图分类号] R541.6 [文献标识码] A[文章编号] 1673-9701(2010)10-24-03
Neuroendocrine Changes in Heart Failure
ZHU DeshengFENG Yaoguang
Department of Cardiovascular Surgery,the First Affiliated Hospital of Nanhua University,Hengyang 421001,China
[Abstract] Heart failure(HF) is a clinical final outcome of the majority of cardiovascular diseases and is the leading cause of death. The activation of the endogenous nervous system and the endocrine system,especially,the regional myocardial endocrine network,are involved in the occurrence and development of heart failure. We review neuroendocrine changes in HF and the interaction of some relevant humoral and cellular factors in this process,and further studies of its specific mechanisms should be still needed.
[Key words] Heart failure;Neuroendocrine;Cytokine
1988年,Packer M[1]就提出神经内分泌对HF的作用。随后又有大量研究证明神经内分泌激活在心力衰竭以及心肌重构中的作用[2-4]。2005年美国心脏病学会(ACC)、美国心脏病协会(AHC)、欧洲心脏病学会(ESC)发表了慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)的循证医学诊断与治疗指南,认为有确实的证据证实内源性神经内分泌系统的激活在心脏重构以至HF的进展过程中起到了很大的作用[5]。后来,Spinarova L[6]报道发生HF时神经内分泌激活除了影响血管的活性外,还对心肌重构过程,内皮细胞的功能,血液成分,心肌细胞功能,平滑肌细胞功能以及免疫炎症过程也产生影响。HF时神经内分泌细胞因子系统的激活,是机体的代偿机制,同时又是导致心室重构和心衰恶化的重要原因。其长期、慢性的激活促进心肌重构,加重心肌损伤和心功能恶化,形成恶性循环。
1 交感神经肾上腺系统(sympathoadrenal system SAS)
Nigmatullina RR等[7]的研究结果表明,在CHF患者体内的5-羟色胺系统(serotonergic system,SS)以及SAS均发生了重大变化,并认为这些变化与心肌的形态功能重构有关。因此,可以将相应的神经内分泌因子水平作为监测心衰严重程度、评价药物治疗反应以及新治疗方法的指标。交感神经活性的增加,在心衰的早期可增加心排血量,使内脏血管收缩,血流重新分布,有助于重要脏器的灌注。这种短期血管收缩、正性肌力作用,可使心率加快、心肌收缩力加强、外周循环阻力增加,从而代偿的使心排血量增加和维持动脉压力。但长期作用可使循环中的儿茶酚胺反应性升高,通过β肾上腺素能受体密度下调,使心肌细胞对儿茶酚胺的敏感性下降,进而引起心肌细胞肥大,并可能通过凋亡导致心肌细胞死亡增加。并且心率增加和心肌收缩力的加强,使心肌耗氧量增加,长时间使周围小动脉处于收缩状态,不利于器官灌注,而可能加重组织缺氧缺血,并使局部和循环中的去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)浓度增加。CHF时时交感神经持续兴奋,可加速心力衰竭恶化,甚至诱发猝死。
2肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angioten- sin-aldosterone system,RAAS)
HF时血浆肾素增多,激活RAAS,使血浆血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)和醛固酮(aldosterone,ALD)水平增高。有临床研究显示[8],CHF患者循环水平肾素、血管紧张素(Ang)以及ALD水平明显增高,并与CHF患者的预后不良显著相关。心肌、肾、脑和血管壁等组织器官中都有表达肾素-血管紧张素系统(RAS)全部组分的能力,生成的AngⅡ在组织局部发挥作用。最近有文献报道称RAAS在心脏舒张功能障碍的发生发展中起了非常重要的作用。RAAS系统的旁分泌及自分泌信号能使心脏结构和功能发生改变,从而促进心肌纤维化[9]。可以认为心肌局部RAS在促进心肌重构中的作用较循环RAAS更为重要。
3钠利尿肽类
在人体,心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)主要由心房分泌,脑利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)主要由心室分泌。在心衰早期,ANP可以引起小动脉、小静脉扩张,排水排钠,抑制肾素、醛固酮或血管加压素的分泌,减少交感神经的血管收缩作用,从而发挥机体的代偿作用改善心功能。但在严重心衰时,血管活性物质的强大血管收缩及钠潴留作用占主导地位。虽然血浆中的ANP和BNP的浓度高低均与CHF的程度呈正相关,但血浆BNP在评价CHF患者死亡率方面比ANP更有价值,BNP浓度与LEVDP,LVEF呈高度相关,血浆BNP浓度越高,左心室重塑越严重,提示BNP浓度可以反映左心室功能和左室重塑。BNP可通过促进细胞外基质的降解导致左室重构[10]。与左室射血分数(LVEF)、ANP、N-ANP相比,升高的BNP浓度可比较准确地鉴别其他原因所致的呼吸困难,敏感性达90%以上,特异性80%～90%。Maisel等[11]报道了一项多中心、多个国家入选1586例患者的临床试验,认为BNP水平本身在确认呼吸困难是否为心衰的原因方面,比所有病史、体检结果或实验室检查数值更为准确;BNP可作为判断心衰患者预后和进行危险度分层的重要标志物;患者BNP水平与病情转归密切相关,水平较高者其死亡率较高、预后差。
4内皮素(endothelin,ET)
ET是作用强大的血管收缩物质,可激活SAS和RAAS,使动脉收缩性增强,全身血管阻力增高导致每搏量降低;使肾血管收缩,肾血流灌注减少导致肾功能减退;并可刺激肾上腺促进醛固酮分泌,引起水钠潴留导致血管内容量增加。ET还具有正性肌力作用,能够刺激生长,导致有丝分裂,刺激心肌细胞肥大,使心腔扩大、心室重构。血浆ET水平已成为CHF的独立预后因素[12]。ET可分为ET-1,ET-2,ET-3三种异形肽。ET- 1主要分布于心血管系统,可增强RAAS的活性及血管对NE的敏感性。Gombos T[13]等报道,血浆ET-1水平与心力衰竭的发生发展密切有关。在CHF过程中常合并有血浆ET尤其是ET-1水平的显著升高,它们的升高与心搏出量的减少、体循环和肺循环阻力的增高及心脏的重构、肥厚和纤维化都有关;升高的血浆ET-1浓度与病情严重程度及血流动力学紊乱的严重程度呈正相关,而且影响患者的预后。
5肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)
正常情况下,TNF-α是宿主抗损伤的基本因素,但其分泌过量则对心脏及其他脏器有害。高水平表达的TNF -α不仅导致细胞凋亡,引起心脏间质纤维化、心室重构、心肌收缩力下降和心脏间质的浸润等,而且TNF-α与心肌细胞坏死相关[14];血浆中TNF-α水平增高的患者存在病死率增高的趋势,TNF-α水平的增高是HF患者死亡的独立预测因子。Vaz Pérez A等认为在心力衰竭特别是心脏恶液质患者,TNF水平与ANP和BNP水平密切相关。TNF可通过导致心功能不全,促使ANP及BNP的分泌增加。
6白介素(Interleukin,IL)
心力衰竭时体内多种IL水平均升高,其中较重要的有IL-1和IL-6。IL-1包含2种基因编码的亚型,即IL-1α和IL-1β。IL-1β多存在于血循环中,故IL-1β对心血管影响较IL-1α更为重要。心肌过度表达IL-1β能使心肌基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的活性增强,基质金属蛋白酶-4组织型抑制因子表达下降,因而推断IL-1β在HF发生发展中起重要作用。IL-6的分泌与TNF 或IL-1 直接相关,它们通过释放NF-κB 核蛋白来诱导IL-6基因的表达。高水平的IL-6参与HF的不良进展,并随着心功能不全的加重,IL-6的水平呈进行性增高。临床研究发现,无症状HF患者和健康者比较,IL-6以及其受体耦联蛋白gp130水平显著升高,IL-6水平与心功能呈负相关[15,16]。
7一氧化氮(nitric oxide,NO)
NO是体内一种多功能信号分子和细胞毒性因子,在体内由一氧化氮合酶催化L-精氨酸产生,是一种比前列环素和前列腺素E更有效的血管扩张剂。作为内皮源性舒张因子,NO 可以对抗AngⅡ的缩血管作用,引起血管舒张,但NO直接作用于心肌细胞负性肌力作用更明显,且高浓度的NO能促进心肌细胞变性或死亡[17]。目前认为CHF时NO、AngⅡ水平增高,且与心功能成反比,NO与AngⅡ呈正相关,说明NO与AngⅡ参与了CHF 形成的病理生理过程,且与CHF的严重程度有关。McNamara DM[18]等报道了A - HeFT试验的研究结果,内皮型一氧化氮合酶的基因型能对美国黑人心力衰竭患者的血压以及心室重构产生影响。但是,对NO在心力衰竭的发生发展过程中的具体作用目前仍存在争议[19]。
8其他
包括基质金属蛋白酶、黏附因子、趋化因子、C-反应蛋白、生长因子、干扰素、集落刺激因子、转移生长因子β1等在内的众多细胞因子也参与心力衰竭的发生发展。心力衰竭时增高的细胞因子形成网络,其活性受各种细胞因子调节剂和抗炎症细胞因子的影响。细胞因子与神经体液系统之间的交互作用,共存于心衰的发生与发展的全过程。细胞因子与神经内分泌的过度激活、相互作用可以加速心功能抑制,导致心力衰竭的恶化。
总之,内源性神经系统的激活在心室重构和心力衰竭的发生、发展中具有重要的作用。同时,机体内分泌系统特别是心肌局部内分泌网络的失衡也参与了这一过程。这些因素单独或联合作用对心脏的结构和功能产生不良的影响。更加深入的研究其活化机制和相互作用并将其应用于临床治疗,将为心力衰竭的治疗开辟一条新的道路。
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(收稿日期:2009-01-25)
