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[摘要]目的：本研究旨在评价吉西他滨2 h固定速率静脉滴注联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性。方法：38例晚期NSCLC患者接受吉西他滨1 000 mg/m2静脉滴注2 h固定速率8.3 mg/(m2・min)，第1 d，8 d，顺铂25 mg/m2第1～3 d，每3周重复。至少应用2周期。结果：37例可评价的患者临床控制率为72.97％，完全缓解率2.7％，部分缓解40.54％，总有效率43.24％。中位治疗至进展时间5.1月、中位生存期11.5月以及1年生存率和2年的生存率分别为44.86％和12.22％。白细胞减少发生率为76.31％，血小板减少发生率为39.47％，Ⅲ～Ⅳ度白细胞和血小板减少发生率分别为26.31％和21.05％。结论：吉西他滨2 h固定速率静脉滴注联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌疗效确切、毒副反应可以接受。
[关键词]吉西他滨；非小细胞肺癌；化疗；疗效；毒性
Clinical observation of 2-hour fixed-dose-rate infusion gemcitabine plus cisplatinin the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer.
ZHANG Xiao-dong, GU Hong-bing, LU Jun-guo, TAN Qing-he
（Department of Medical Oncology, Nantong Tumor Hospital,Nantong 226361,China）
[Absract]Objective：This study was to evaluate the efficacy and safety of 2-hour fixed-dose-rate infusion of gemcitabine plus cisplatin for patients with advanced NSCLC. Methods：38 patients with advanced NSCLC were treated with 2-hour fixed-dose-rate infusion of gemcitabine1000mg/m2 （8.3mg/m2・min-1）on day 1 and 8 plus cisplatin 25mg/m2 on day1-3 every 3 weeks. 2 cycles were delivered at least. Results：In the 37 patients who were evaluable ,The clinlcal response rate was 72.97%.The overall response rate 43.24%(completed and partial response rates were2.7% and 40.54% ,respectively). The median time to progression was 5.1 months,median survival time was 11.5 months ; and 1- year and 2-year survival rate were 44.86% and 12.22%,respectively. The main hematologic toxicity consisted of 76.31% neutropenia, 39.47% thrombocytopenia.Grade Ⅲ～Ⅳneutropenia and thrombocytopenia were 26.31% and 21.05% , respectively. Conclusion：Two-hour fixed-dose-rate infusion of gemcitabine combined with cisplatin is an effective regimen for patients with advanced NSCLC. The side effects were mild and tolerance.
[Key words]Gemcitabine；Non-small cell lang cancer；Chemotherapy；Efficacy；Toxicity
肺癌是目前对人类健康及生命危害性最大的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占肺癌75％～80％，临床确诊时约2/3患者已处于中晚期，丧失了根治性手术的机会，故以化疗为主的综合治疗在晚期NSCLC治疗中占有重要地位[1]。以含铂第3代新药二药联合化疗方案治疗NSCLC的化疗模式已得到国内外肿瘤学者的认可，是目前一线治疗晚期NSCLC的标准化疗方案。这些新药有长春瑞滨(vinorelbin)、泰素(taxol)、泰素帝(taxotere)、吉西他滨(gemcitabine)等，这些药物治疗NSCLC的单药活性都在20％以上[2]，联合铂类的有效率为40％～50％。根据美国东部肿瘤协作组（ECOG）1594号研究显示：吉西他滨+顺铂在四组中的中位进展时间（TTP）(TTP4.2，P=0.001)和2年生存率(13％)均是最高的[3]。目前吉西他滨联合顺铂已是治疗晚期NSCLC的一线化疗方案，吉西他滨的常规使用剂量和方法是1 250 mg/m2半小时静脉滴注，第1 d，8 d，每3周为一个周期。我院2005年4月至2006年4月应用吉西他滨2 h固定速率静脉滴注联合顺铂治疗38例晚期NSCLC患者，观察近期疗效和毒副反应、中位治疗至进展时间、中位生存期以及1、2年的生存率。
1资料与方法
1.1临床资料
38例经病理组织学或细胞学证实的晚期NSCLC患者，全部为初治，其中9例为术后复发、转移，既往均未使用过辅助化疗，均签属知情同意书。
纳入标准：①国际抗癌联盟（UICC）TNM分期为ⅢB～Ⅳ期。②有可测量的临床、X线或CT片等观察指标。③ECOG评分体能状态评分（PS）≤2分。④心、肺、肾及骨髓功能正常。⑤预期生存期>3个月。⑥年龄≤65岁。
其中男性27例，女性11例；年龄42～65岁，中位年龄56岁；ⅢB期22例，Ⅳ期16例；鳞癌11例，腺癌25例，腺鳞癌2例。患者均有X线或CT等可测量的客观观察指标，可以评价近期疗效。门诊或电话随访，随访截止时间2008年4月。
1.2治疗方法
所有患者均接受吉西他滨和顺铂治疗，用法：吉西他滨1 000 mg/m2静脉滴注2 h，第1 d，8 d，顺铂25 mg/m2第1～3 d，每21 d重复。化疗前常规使用格拉司琼预防呕吐，化疗后每周复查血常规2次，治疗中出现骨髓抑制时及早给予粒细胞集落因子支持，治疗2周期后进行疗效评价。
1.3评价标准
参照世界卫生组织（WHO）抗癌药物疗效的评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD）。有效率（RR）为CR+PR，临床控制率（DCR）为CR+PR+SD。毒性反应参照WHO（1998年）抗癌药物急性或亚急性毒性反应的评价标准分成0～Ⅳ度。1年或2年生存率为患者自接受化疗开始到1年或2年时存活患者占化疗患者的百分比。
1.4统计学处理
采用SPSS 11.5分析软件对收集到的数据进行处理，生存率计算采用Kaplan-Meier法。
2结果
2.1近期疗效
本组收治患者38例，其中可评价疗效的患者为37例(1例因出现严重Ⅳ度血小板下降而出组)，平均每例患者3.2个周期（范围2～6个周期）。CR 1例（2.70％），PR 15例（40.54％），SD 11例（29.73％）及PD 10例（27.03％），DCR为72.97％。
2.2远期疗效
本组可评价疗效的37例中，中位治疗至进展时间5.1月，中位生存期11.5月，1年生存率和2年生存率分别为44.86％和12.22％。38例患者共接受化疗120个周期，其中1例（即因Ⅳ度血小板下降而出组的患者)用1个周期，12例患者用2个周期，6例患者用3个周期，14例患者用4个周期，3例患者用5个周期，1例患者用6个周期。
2.3毒副反应
无治疗相关死亡；血液学毒性中：白细胞减少发生率为76.31％（29/38），其中Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少发生率为26.31％（10/38），血小板减少发生率为39.47％（15/38），其中Ⅲ～Ⅳ度血小板减少发生率为21.05％（8/38）。Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少给予粒细胞集落刺激因子，Ⅲ～Ⅳ度血小板减少给予血小板集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，仅1例出现严重Ⅳ度血小板下降，给予输注血小板，未出现自发性出血，随后改其它方案治疗。所有患者在下一周期治疗前血液系统毒性均能达到正常；非血液学毒性中：恶心/呕吐发生率为57.89％（22/38），其中Ⅲ～Ⅳ度的发生率为13.16％（5/38）（与联合使用中枢性止吐药、激素、镇静药等有关）。有1例Ⅳ度的肝功能损害，积极护肝治疗后恢复正常。另外可见到皮疹、肾功能损害、脱发、口腔溃疡、疲乏等非血液学系统毒性反应。见表1。
3讨论
随着社会老龄化及环境污染的加重，肺癌的发生率逐渐上升。肺癌已成为我国尤其是城市居民的主要杀手，其中大部分是NSCLC而且确诊时已属晚期，失去了手术机会，预后差。不治疗的中位生存期仅为4～5个月，1年生存率10％左右。对于Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者多采用化学治疗为主的综合治疗来提高生存率和生存质量。化学质量随着抗肿瘤新药的不断出现和治疗方法的不断改进，已经成为抗肿瘤治疗的主要方法之一[4]。常规的化疗是以长春瑞滨、紫杉醇、吉西他滨及多西紫杉醇联合铂类的两药方案。这些方案的疗效与毒副反应之间存在一定的差异，但是未发现某种化疗具有明显优势而且均到达了一个平台期。
吉西他滨是一种新的抑制DNA合成的抗代谢类药物，它属于细胞周期特异性药物，作用于S期，可阻止G1期向S期转化。该药具有毒性低，与其他化疗药物无叠加毒性等特点；且体外实验证实吉西他滨能够抑制顺铂导致的DNA损伤的修复，它联合顺铂对肺癌有明显的协同抗肿瘤作用[5]。药物动力学的研究发现：吉西他滨需在细胞内经过脱氧胞嘧啶核苷磷酸化酶的作用，转化为有活性的代谢产物双氟三磷酸脱氧胞苷（dFd-CTP）才能发挥抗肿瘤作用[5-8]。于1998年通过美国食品药品管理局（FDA）的批准用于晚期NSCLC的治疗，标准用量是1 250 mg/m2半小时静脉滴注。而且进一步研究发现，吉西他滨1 250 mg/m2半小时静脉滴注的血药浓度在大多数时间超过了脱氧胞嘧啶核苷磷酸化酶的饱和浓度，此时再增高吉西他滨的血药浓度也不能增加dFd-CTP的生成[9]，通过延长滴注时间可增加dFd-CTP的生成从而提高吉西他滨的抗肿瘤活性，并且可以降低其用药剂量。
基于上述理论，本临床观察中将吉西他滨2 h固定速率静脉滴注加顺铂的GP方案用于治疗晚期NSCLC患者。结果在可评价疗效的37例患者中总有效率为43.24％，中位治疗至进展时间为5.1月，中位生存期11.5月，1年生存率为64.86％，2年生存率为16.22％。与国内[10,11]及国外文献[12]报道的GP方案治疗晚期NSCLC相比，疗效相似。但由Schiller等[3]进行的ECOG1594方案的研究显示顺铂联合新药化疗的中位生存期7.8～8.1个月，1年生存率为31％～34％，2年生存率为10％～11％。
本组资料显示的中位生存期延长和生存率提高均明显，这可能的原因有：①本研究当初设计时考虑延长吉西他滨的滴注时间可能会增加毒副反应，从而选择的病人年龄小于65岁，一般体能较好。②所有患者都是住院，经济条件较好，能接受中医中药、营养支持、预防性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用。③多数患者接受了多西他赛等为主的二线治疗。④还有相当部分患者最终在出现复发或远处转移后行姑息放疗和使用生物靶向治疗，如吉非替尼等。⑤从国内文献报道的结果大都优于国外的资料，以及在亚洲人群中分子靶向治疗的疗效明显优于欧美国家，亚洲人对化疗的敏感性相对优于西方人。这些因素对延长患者的生存期可能起到一定的作用。另外，在本组中联合使用中枢性止吐药、激素、镇静药等以及大量使用造血G-CSF从而未表现出毒副反应，比吉西他滨常规半小时滴速的加重。
综上所述，对于晚期NSCLC患者，采用吉西他滨2 h固定速率静脉滴注联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌疗效确切、毒副反应可以接受。特别对于年龄轻、体能状态好的患者，吉西他滨静滴2 h联合顺铂是较理想的治疗方案，但要警惕Ⅳ度血小板减少的发生。
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（收稿日期：2008-10-29）
