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[摘要] 本文探讨抗肿瘤药顺铂的临床特点及其研究进展，为临床应用提供参考。通过查阅国内外相关文献，系统地了解抗肿瘤药顺铂的临床作用，剂量限制性毒性及耐药性，并检索未获批准及正在进行临床研究的顺铂载体，以分析其临床发展趋势。在过去的10年间，药物研发转向注重药物运输靶向介质，这些新型载体在保留传统顺铂的活性的同时，在很大程度上减少了传统铂类药物的不良反应，提高疗效。
[关键词] 顺铂；剂量限制性毒性；耐药性；顺铂脂质体；纳米粒子
[中图分类号] R979.1[文献标识码]A [文章编号]1674-4721（2011）08（a）-０25－03
Research evolution of cisplatin antitumor drugs and cisplatin-loaded
ZHANG Xiaochen1, ZHANG Lijin1, ZOU Yun2, ZHAO Yabin3*
1.China Medical University Public Health Preventive Medicine 07 grade, Liaoning Province, Shenyang 110001, China; 2. China Medical University Stomatology 08 grade, Liaoning Province, Shenyang 110001, China; 3.Respiratory Physicians, The First Hospital of China Medical University, Liaoning Province, Shenyang 110001, China
[Abstract] This article discussed the clinical features and research progress of cisplatin antitumor drugs for clinical references in drug application. The related literature both domestic and overseas was reviewed for a systematic understanding of the clinical effects and dose-limitted-toxicity and drug-resistance of cisplatin antitumor drugs. The cisplatin antitumor drugs，including those unapproved ones and those ongoing clinical trials were retrieved for analysis of their development tendency in the clinic. During the last decade, the focus of research and development on cisplatin has been shifted to targeted drug delivery system. These new cisplatin-loaded has the activity of cisplatin compound yet with greatly reduced side effects observed with traditional cisplatin drugs and enhance the efficiency.
[Key words] Cisplatin; Dose-limitted-toxicity; Drug-resistance; Lipoplatin; Nanoparticles
顺铂（cisplatin，DDP）是第1个铂类药物，又名顺-双氯双氨络铂，是周期非特异性抗肿瘤药物，注射后广泛分布于肝、肾、前列腺、膀胱、卵巢，亦可到达胸、腹腔，极少通过血脑屏障。在人体内主要通过肾脏排泄。DDP是目前肿瘤化疗的主要药物，对睾丸癌、骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌（小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、头颈部癌、胃癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤和软组织肉瘤有较好疗效[1]。但DDP在杀伤肿瘤细胞同时对人体正常细胞也造成很大伤害，毒性反应主要包括肾毒性、消化道毒性、骨髓抑制、神经毒性和耳毒性等，反应严重时导致中断治疗。本文对顺铂的作用机制，剂量限制性毒性和耐药性，临床应用及发展前景做以综述，为临床医务工作者提供参考。
1964年美国生理学家Rosenberg等在研究电磁场作用下大肠埃希菌的生长状况时，偶然发现培养液中的微量铂配合物能够抑制细胞分裂。随后于1969年报道了铂类化合物在小鼠肿瘤模型上的抗癌活性，最终使其与1971年进入临床试验并于1978年被美国FDA批准作为癌症的治疗药物。
1 顺铂
1.1 作用机制
顺铂目前应用于多种肿瘤的一线联合化疗方案中，可以单用或与其他药物联用。在血液氯离子浓度相对高（100 mM）的环境中，DDP以完整的分子形态和血浆蛋白相结合。在胞内氯离子浓度相对较低(4～20 mM) 的环境中，DDP发生水化，其中的双氯配体全部或其中一个解离，这样顺铂才能和靶标DNA相结合。它作用于鸟嘌呤的N7位，部分通过共价键与腺嘌呤结合，当结合上第2个DNA 键时形成一个闭合的环状复合物，扭转了DNA分子构象，从而阻止复制和转录，最终致细胞凋亡。此外，DDP还通过与富含G的RAN位点结合，阻止其逆转录的完成而发挥药物对细胞端粒酶活性的抑制作用[2]。有研究表明，DDP以浓度依赖方式明显下调HeLa细胞及SLC-89细胞端粒酶活性[3-4]，还有研究显示，DDP作用72 h后，能显著影响细胞周期的分布，使G0/G1期增多，合成增殖的S期明显减少而阻滞细胞于G0/G1期。同时能降低SLC-89细胞bcl-2和PCNA的表达，并诱导p53的表达，从而诱导肿瘤细胞凋亡[4]。
1.2 剂量限制性毒性
顺铂能够被所有快代谢细胞同等摄取且经肾排泄，产生了剂量限制性毒性，包括：肾毒性、神经毒性、耳毒性和骨髓抑制。
由于顺铂抗肿瘤效应取决于药物的浓度，即短时间内每次给药的浓度越高则疗效越好，然而大剂量顺铂的抗肿瘤效果越好，其引发肾毒性和耳毒性的风险也就越大。累积性及剂量相关性肾功不良是顺铂的主要限制性毒性，一般剂量每日超过90 mg/m2即可引发肾毒性症状，肾脏的损害部位主要是肾小管。急性损害一般见于用药后10～15 d，血尿素氮（BUN）及肌酐（Cr）增高，肌酐清除率降低，多为可逆性，然而如果反复应用顺铂或者大剂量长时期使用顺铂也可导致永久性的轻度或中度肾脏损害。化疗前和化疗后大剂量水化可以在某种程度上减少肾毒性。
顺铂引起的末梢神经中毒症状与顺铂的累积剂量的大小直接相关，多见于总量超过300 mg/m2的患者，主要表现为手套袜套样感，感觉减弱甚至丧失，有时还会出现肢端麻痹、手脚痉挛或躯干肌力下降等表现，顺铂引起的神经损害症状一般都难以恢复。
注射顺铂后可出现耳鸣和听力下降等症状，顺铂引起的耳聋大多为不可逆。
骨髓抑制[白细胞和（或）血小板下降]一般较轻，发生概率与每疗程剂量有关，若≤100 mg/m2，发生概率为10%～20％，若剂量≥120 mg/m2，则约为40％，但亦与联合化疗中其他抗癌药骨髓毒性的重叠有关。
1.3 耐药性
近年来顺铂耐药性的产生，降低了顺铂的实际疗效，甚至导致化疗的失败，也因此限制了顺铂的临床应用。肿瘤细胞耐药性主要通过3种机制：药物摄入减少和（或）药物外排的修复能力或耐受性提高。近年来的研究发现：P糖蛋白（P-gp），DNA拓扑异构酶Ⅱ0T，谷胱甘肽转硫酶π，肺耐药蛋白（LRP），多药耐药蛋白（MRP），凋亡抑制基因生存素Survivin，抑癌基因p53，错配修复基因hMSH2，金属硫蛋白，ATPTB基因，肠道干细胞标志物Musashi-1基因等都与顺铂治疗肿瘤的耐药性有关[5]。有研究表明，DDP较低药物浓度作用下（0.1/0.2×PPC），均诱导出现了P-gp、LRP、MRP。随着时间推移，药物浓度越低，3种多药耐药蛋白表达水平越高，诱发抗药瘤株出现的机会越大，证实了低浓度DDP易诱发耐药[6]。
2 顺铂载体
顺铂是目前临床治疗实体瘤的一线用药，但有强烈的剂量限制性毒性。将顺铂抗肿瘤药与不同载体结合，有望改变药物的体内分布，减轻不良反应，在增加剂量的同时提高疗效，拓展应用范围。
2.1 顺铂脂质体（lipoplatin，LDDP）
顺铂纳米脂质体有类细胞膜结构、毒性低、无免疫原性，具有被动靶向性，比顺铂更容易穿过细胞膜，同时不易被免疫原识别。由于体液中循环时间长和分子更小，因此有更多的机会进入肿瘤细胞。LDDP主要在肿瘤细胞中蓄积，在肿瘤中的浓度比邻近正常组织中的浓度高10～50倍，在结肠癌中甚至达到200倍，在胃癌细胞中浓度最高，提示LDDP可能适用于胃癌。Mylonakis N等[7]联合使用LDDP（d1，d8，d15）和吉西他滨（1 000 mg/m2，d1，d8）方案（lipogem），结果疾病控制率达71%，而顺铂/吉西他滨对照方案（cisgem）的疾病控制率仅为32% 。Kosmas C 等[8]在不含鳞癌的非小细胞肺癌Ⅲ期临床试验中同样验证了lipogem方案疗效略优于cisgem方案，同时发现lipogem方案的不良反应包括肾毒性、神经毒性和虚弱均少于cisgem方案。Koukourakis MI 等将LDDP、氟尿嘧啶和放疗联合治疗12例局部晚期胃癌患者，几乎无肾毒性和中性粒细胞减少，接受5周期化疗后80% 患者的肿瘤消失[9]。
与上述脂质体相比，聚乙二醇（PEG）修饰的顺铂脂质体在血浆中较稳定，由于空间效应，可抑制机体网状内皮系统对脂质体的识别和吞噬破坏，显著延长脂质体在血液中的循环时间，且毒性更低[10]。Alza公司开发的PEG化顺铂长循环脂质体SPI-077，用于治疗非小细胞肺癌和头颈癌，小鼠体内药代动力学实验研究表明：长循环纳米脂质体可以延长顺铂的作用时间，增加疗效，并降低毒性。张晓萌等[11]的实验证实了这种顺铂纳米脂质体新配方,可以使游离铂的血药浓度长时间维持在相对较高的水平，并初步达到了长循环, 缓释的要求。
Lipoplatin.是由Regulon公司开发的一种顺铂脂质体，粒径小于 130 nm，可延长药物的体循环时间；对肿瘤组织有靶向性，药物浓度是正常组织的2～50倍。
Iinuma等进行的裸鼠体内试验结果表明，与二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）-胆固醇顺铂普通脂质体相比，转铁蛋白修饰的顺铂长循环脂质体在肝、肾中的含量明显降低，抗肿瘤活性明显提高。
2.2 装载顺铂的碳纳米管（single-walled carbon nanotubes with cisplatin, SWNTs with CDDP）
碳纳米管是由单层石墨构成的单层管状结构，有独特的物理特性，化学及电学特性。一些研究发现碳纳米管可以渗透进入细胞中，将金属、卟啉、生物分子以及附着蛋白等化合物转运并不损伤细胞[12]。碳纳米管有很好的生物相容性、低毒性，并具有相对较大的内部体积空间，其内部足以放置如蛋白质和DNA 这样的大分子。而且其内部和外部有着明显的分界面，便于不同的分子较稳定地存在于纳米管内；同时，纳米管可以是两端开的，这使得通过一定的相互作用，分子能比较容易地进出纳米管， 可以通过多种方式使其携载药物；碳纳米管不会在人体内分解，可以将有机小分子药物转运到病变细胞中，同时防止正常细胞损伤。在进入细胞后，可直接将管中携带的分子释放到特定细胞内，可完成对药物的输运和精确释放。彭芸花等[13]到实验证实装载顺铂的SWNTs进入细胞内并在细胞内释放顺铂。MTT结果显示，较低浓度顺铂在SWNTs的携载下，能够明显增加进入细胞的量，对Hale细胞产生明显的细胞抑制作用。这种装载于碳纳米管的顺铂的释放在生理机制上得到了评价，但需进一步的工艺参数和制备技术的研究。
2.3其他纳米粒子载体
Cheng K等[14]的研究表明：多孔空心Fe3O4纳米粒子（PHNPs）可用于顺铂的靶向转运和控制释放，这一实验模型预示了Fe3O4的低pH敏感性，可以开发并作为顺铂特异性靶向治疗的运载工具而应用到未来的临床治疗。
Arthur Taylor等[15]关于碳包覆铁纳米粒子装载顺铂的体外磁性液体热疗研究显示了顺铂转载于碳包覆铁纳米粒子的可能性，这种装载依赖于纳米粒子表面功能化程度，并且药物的释放依赖于时间和温度，从而使其成为高温疗法的应用典范。此研究显示在体外，这种纳米粒子应用于高温疗法的可能性，并观察到装载顺铂带来的强烈的细胞毒作用。我们可以预测，这种碳包覆铁纳米在基于化疗和高温疗法的协同效应的多模式抗肿瘤治疗中有潜在可能性。
明胶纳米粒子封装顺铂是使用两步去溶剂化技术并以戊二醛作为交联剂，增强了在肿瘤组织中的药物浓度，减少了副反应[16]。
3 结语
顺铂是抗肿瘤药中研发较早，临床应用较成熟的一类药物。顺铂有严重的不良反应，产生了剂量限制性毒性，继而也影响疗效。在过去的10年间，顺铂类药物研发转向注重药物运输靶向介质，这些新型顺铂载体在保留传统顺铂活性的同时，在很大程度上提高了疗效，并减少了药品不良反应。在临床肿瘤治疗过程中有很好的发展前景，但还需要更多的临床试验确定其带来的临床获益。
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（收稿日期：2011-04-25）
