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摘 要髓样分化因子(myeloiddifferentiationfactor88,MyD88)是Toll样受体(Toll-likereceptor,TLR)信号通路中的一个关键接头分子,在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。本文对MyD88的结构与基本功能、所介导的信号传导通路,及其与疾病的关系进行了综述,尝试在生物化学水平上解释这些疾病可能的发病机制,为临床预防治疗提供依据。
关键词MyD88;信号通路;相关疾病
1MyD88的结构与基本功能
MyD88属于Toll/IL-lR家族和死亡结构域家族成员,相对分子质量为3.5×10 4,本质是一种胞质可溶性蛋白,结构上有3个功能区域,N端的死亡区(deathdomain,DD),中间区域及C端的Toll区。DD约有90个氨基酸,可以介导有DD序列的蛋白质与蛋白质之间的相互作用,Toll区类似于IL-1受体的胞质区,约有130个氨基酸,通过募集连接蛋白来传递信号。DD是与启动细胞凋亡信号途径中的接头分子相互间进行信号转导的特征结构,但现在还没有发现其介导细胞凋亡。KawaiT等研究发现只有MyD88分子死亡区和中间区共同被表达才能激活NF-κB,其他的组合皆不能激活NF-κB[1-2]。此外,ZhangFX等发现在MyD88基因敲除鼠中,LPS的诱导活性几乎完全消失,而腹腔内注射高剂量LPS的则可存活96小时以上,而所有野生型鼠在96h内全部死亡,提示MyD88基因敲除鼠可抗LPS诱导致死,证明MyD88在LPS活化通路中起关键作用[3]。
静息状态下,MyD88调节蛋白-Toll相关蛋白(Toll�interractingprotein,Tollip)与MyD88下游激酶-IL-1R相关激酶(IL-1R�associatedkinase,IRAK)结合在一起,一旦Toll受体与配体结合,招募接头分子,再招募IRAK时,Tollip就从二聚体上脱落下来,使IRAK完成自动磷酸化,完成信号向下游的传递[4]。
2MyD88介导的信号传导通路
TLRs在先天性免疫系统中起重要作用,不同的TLR对应着不同的接头蛋白分子及相应的信号传导机制,从而导致不同的生物学效应。其信号途径包括MyD88依赖性和非依赖性两种。MyD88依赖性途径主要介导NF-κB活化和细胞因子产生,而非依赖性途径主要负责LPS诱导IFN,可诱导基因IP-10、糖皮质激素衰减反应基因16、干扰素调节基因1表达和DC成熟[5]。其依赖性途径如下:当TLR与相应配体结合后发生二聚化,此时胞质中Toll的TIR结构域与MyD88的羧基末端相互作用,活化的MyD88用它的DD区募集下游同样含死亡作用域的丝/苏氨酸蛋白激酶IRAK1和IRAK2,导致IRAK自身磷酸化;磷酸化的IRAK脱离MyD88与TRAF6(TNFR�associatedfactor6,TRAF家族中的一员)结合,TRAF6活化引起两条不同途径的信号转导,一条包括P38MAPK家族和c-junNH2�tetminal激酶(Jnk);另一条是活化MPKKK(mitogen�activatedproteinnase,或称MAP3K)家族成员NIK(NF-KB�inducingkjnase),后者的磷酸化激活IκB激酶(IKBkinases,IKKs),导致IκB的泛素化而从IκB/NF-κB复合物释放,NF�KB由此活化转位进核,导致一系列特定基因的表达,从而产生原发性致炎因子如TNF-α,IL-1等,完成炎症的信号转导过程[5-6]。
3MyD88与疾病的关系
3.1MyD88与肝细胞癌
炎症是肝细胞癌发生的一个重要因素,而IL-6就是一种重要的炎症因子,其产生主要依赖于MyD88的信号刺激。徐红梅利用化学致癌物二乙基亚硝氨(diethylnitrosamine,DEN)诱导小鼠肝细胞癌模型,发现雄性小鼠依赖MyD88信号刺激产生较大量IL-6,从而诱导癌变。而在雌性小鼠或者IL-6缺陷的小鼠,则不易于发生DEN诱导的肝细胞癌。同时,MyD88缺陷鼠其肝脏损害及导致肝细胞癌的效应也将被阻断。其机制可能为为Kupffer细胞经MyD88信号刺激高分泌IL-6,IL-6再通过JNK2STAT途径激活STAT3,从而引发免疫抑制,肝细胞凋亡和组织修复等一系列反应,并最终导致癌症的发生。总之,DEN诱导鼠IL-6分泌升高,从而造成肝脏炎症性损害并终致癌的过程中,MyD88是必须的分子[7]。
3.2TLR/MyD88途径与系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是一种病因不明的非器官特异性自身免疫性结缔组织病,多为感染相关并与MyD88活化密切相关。Liu等[8]在应用细胞膜表达热激蛋白gp96(glycoproteinof96kDa)的转基因小鼠模型(96tm-Tg)进行自发性狼疮样肾小球肾炎的研究中,分别采用野生型和MyD88+96tm-Tg小鼠经致死性照射,四个月后显示与野生型96tm-Tg小鼠相比较,MyD88+96tm-Tg小鼠并无自身免疫性狼疮样肾炎表现,而且没有可检测的抗核抗体和肾小球免疫复合物沉积,表明经gp96的免疫耐受破坏是MyD88依赖的。而且研究发现96tm-Tg小鼠发生自身免疫性疾病有DC参与,与野生型小鼠相比,MyD88+小鼠在暴露于gp96后活化T细胞的作用并无可见变化,而野生型小鼠则有明显T细胞活化的表现。同时的体外实验表明MyD88+DC经gp96刺激后上调CD86和分泌IL-1β、IL-12,而p40等作用受到明显抑制。在Silver等[9]研究中发现,MyD88+MRL-lpr/lpr小鼠的抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体的生成及高球蛋白血症和肾小球肾炎表现几乎被完全抑制。这些实验提示MyD88活化DC及T、B淋巴细胞与肾小球肾炎的发生密切相关,其信号途径还需要进一步的研究。
3.3TLR/MyD88途径与类风湿性关节炎
类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是以滑膜组织炎性增生、关节软骨进行性破坏为特征的一种慢性自身免疫性疾病。Joosten等[10]在链球菌诱导的关节炎模型研究中发现MyD88在关节炎的发病中不可或缺,TLR2/MyD88途经起重要作用。Frasnelli等[11]酵母聚糖诱导的关节炎模型也证明了TLR2/MyD88在关节炎发病中的作用。Abdollahi-Roodsaz等[12]在研究IL-1R拮抗剂缺陷(IL-1rn+)小鼠自发关节炎模型中的作用中发现,在无菌环境中野生型IL-1rn+小鼠不发病,后通过TLR配体刺激及相关TLR缺陷IL-1rn+小鼠小鼠的研究,TLR9与IL-1rn/小鼠发病无关;TLR2配体免疫IL-1rn+小鼠通过产生IL-1β、IL-6和TNF-α刺激炎症反应而使病情恶化,而TLR2/IL-1rn+小鼠可通过抑制调节性T细胞功能及上调Th-1细胞功能产生IFN-α同样使恶化病情;TLR-4通过诱导IL-1和IL-23进而上调Th17功能参与RA发病。因此,MyD88作为IL-1R、IL-18R、TLR-2、TLR-4及TLR-9各种信号分子的传导途经中的关键分子,在RA发生发展过程中可能起重要作用。
4讨论
MyD88是TLR信号传导通路的一个关键分子,而TLRs作为介导炎性介质产生的重要受体,是先天性免疫系统的重要组成部分,也是连接获得性免疫与先天性免疫的“桥梁”,因此,对MyD88与相关疾病关系的机制研究,有助于在细胞生物化学水平上更进一步了解这些疾病的发病机制,为临床上预防治疗提供理论依据,并有望成为药物作用研究的新靶点。
参考文献
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