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丁瑶瑶，秦天生，魏林珍，马晓梅，朱姣姣，陈凡
（甘肃中医药大学第一临床医学院（甘肃省人民医院），甘肃 兰州 730030）
高级别宫颈上皮内瘤变是可以发展为浸润性宫颈癌的癌前病变，对其治疗和筛查已引起了人们的重视。近年来，随着人乳头瘤病毒（HPV）筛查手段的加强与阴道镜检查在临床的广泛应用，高级别宫颈上皮内瘤变的检出率增高。研究发现，在11或12岁的常规年龄女性中增加HPV疫苗接种的覆盖面，并在26岁之前对以前没有充分接种疫苗的人进行补充疫苗接种，将有助于进一步减少宫颈异常病变［1］。然而对于低收入区的女性，应该评估HPV和细胞学检测后高级别宫颈上皮内瘤变的风险，评估HPV和细胞学检测的适用性［2］。在治疗宫颈上皮内瘤变的过程中，也出现了一些问题，如过度诊疗、育龄期女性在治疗了宫颈上皮内瘤变后出现了不良的产科后果等。本文将对以上问题做一综述，为临床研究提供理论基础。
低级别宫颈上皮内瘤变如果不干预治疗，则会从低级别宫颈上皮内瘤变发展为高级别上皮内瘤变，最终发展为浸润性宫颈癌。宫颈上皮内瘤变主要的致病因素是HPV感染。引起低级别宫颈上皮内瘤变的是HPV的1 315个高危亚型和46个低危亚型［3］。而导致高级别宫颈上皮内瘤变的是高危HPV 16和18型。HPV基因可与人类基因组整合，整合状态的HPV过度表达E6和E7蛋白，其分别抑制p53和Rb基因，使机体最重要的2个抑癌基因失活，导致局部免疫力下降，HPV持续感染，感染的鳞状细胞去分化和永生化状态，因而形成局部鳞状细胞的单克隆性过度增生，导致局部上皮内病变形成［4］。新的HPV感染通常是良性的、明确的，而未能明确表明进展为癌前病变即宫颈上皮内瘤样病变3级（CIN3）、原位腺癌和最终癌症的风险增加［5-6］。
为了提高女性的生活质量，HPV筛查成为一项重要的预防措施。Castle等［7］研究发现，通过一轮或多轮HPV筛查和细胞学联合检测，可以提高高级别宫颈上皮内瘤变的检出率。Baena等［8］研究发现，早期发现高级别的宫颈异常后进行HPV是ASCUS最有效的检测策略。Rebolj等［9］研究发现，与细胞学筛查相比，高危HPV检测出的CIN2级或更差多50%，CIN3级或更差多40%，并且在流行周期中宫颈癌多30%，这些数据显示，与细胞学筛查相比，高危HPV的初筛有更高的敏感性。Ogilvie等［10］研究发现，将只进行了HPV检测而未进行宫颈细胞学筛查的女性与只进行了宫颈细胞学筛查的女性随访48个月后相比较，HPV检测阴性的妇女在48个月时发生CIN3+和CIN2+的可能性比宫颈细胞学筛查结果为阴性的女性显著降低，结果表明，原发性HPV检测比细胞学检测能够更早、更准确地检测出宫颈新上皮化生。因为高危HPV检测对宫颈上皮内瘤变有较低的特异性，过度转诊到阴道镜检查已经被指出是HPV检测的一个主要问题［11］。美国最新的指南建议每隔5年进行一次HPV初步检测，作为所有正在接受筛查的个体的首选筛查策略，进而取代细胞学检测，以30岁时进行联合检测作为首选策略［12］。目前，S5甲基化试验是细胞学和HPV16/18基因分型的一种替代方法，用于筛查高危型HPV阳性（hrHPV+）妇女，但尚未在低收入和中等收入国家得到广泛验证［13］。
在高级别宫颈上皮内瘤变的预防筛查中，HPV具有更高的灵敏度，因此，HPV检测广泛应用于临床。在一些国家，HPV检测正作为宫颈癌筛查的主要方法。HPV检测可以实行自我采样（将自我采样需要的设备邮寄至妇女家中，妇女自己采集自身阴道样本后回寄至实验室）。对于大多数女性而言，HPV自我采样比临床医生取样更方便、减少尴尬、取样的不适和更少痛苦。但是自我采样是否与临床医生采样的结果一样准确，这是个使人担心的问题。Arbyn等［14］研究发现关于检测准确性，表明基于PCR的HPV检测对检测CIN2+和CIN3+同样敏感，与临床样本相比，对自身样本的特异性稍低。Polman等［15］进行了一项自我采集样本与临床医生采集样本的HPV检测的临床准确性的非劣效性研究，结果表明，对自我采集样本和临床医生采集样本进行HPV检测，高级别宫颈上皮内瘤变具有相似的敏感性和特异性。另外，有研究表明，对尿液进行HPV检测也是可行的，然而，研究只记录了病毒学结果，迫切需要研究评估尿中HPV检测的临床准确性［14］。
已有临床试验表明，高危HPV检测与宫颈细胞学筛查相比，能够更早地发现高级别宫颈上皮内瘤变。Canfell等［16］研究为期5年的HPV筛查与2.5年的液基细胞学筛查相比较发现，在更长的时间间隔内初级HPV筛查的可接受率更高。在普通的人群筛查中，人HPV检测比细胞学筛查能够发现更多的阳性结果。Castle等［17］研究发现，越来越多的连续阴性联合检测（细胞学检测与HPV检测均为阴性），其敏感性主要是由于纳入了HPV检测。随后对HPV阳性妇女进行分类检测（通过使用细胞学和HPV16和18亚型的基因分型），以避免过度转诊到阴道镜检查和过度使用活检，CIN3+风险大于10%被认为是建议妇女进行阴道镜检查的阈值［18］。但是，安全的筛查间隔具体时间尚未确定。一些国家已经将HPV筛查作为主要的筛查手段，如在荷兰40岁或以上的HPV阴性妇女的筛查间隔将从5年延长至10年，这一扩展是基于成本效益模型的预测［19］。然而，人们仍然担心间隔期癌症的数量会增加。Dijkstra等［20］进行了一项人群筛查间隔为5年到14年随访研究，参与者根据细胞学和HPV检测结果进行管理，研究发现HPV阴性试验的长期保护作用的发现与以前报道的数据一致。从长期来看，细胞学检查需要在较短的间隔时间内进行频繁的检测，因为细胞学检查阴性的妇女患癌前疾病的风险不足以提供长期的保证［21］。HPV阴性的妇女患CIN3+的风险非常低，这表明荷兰目前的筛查间隔延长至10年似乎是合理的。由于HPV阳性CIN3+的长期风险太高，无法支持将任何已使用的分诊策略的筛查间隔延长至5年以上。
4.1 宫颈上皮内瘤变的治疗方式 宫颈筛查使浸润前病变即宫颈上皮内瘤变可被发现并得到适当治疗，如果不治疗，约30%的CIN3病例将发展为浸润性癌症［22］。Tainio等［23］研究发现约1/2的CIN2病变会在2年后消退，不到1/5的病变会有进展。因此，当低级别宫颈上皮内瘤变发展为高级别时就需要进行局部治疗。宫颈上皮内瘤变的局部治疗方式有冷凝治疗、环形电切术（LEEP）与宫颈锥形切除术，不同的治疗方式应用于不同级别的宫颈上皮内瘤变，也会产生不同的临床效益与不良后果。Yin等［24］研究发现不能仅仅根据宫颈上皮内瘤变的等级来选择治疗方式，还应该根据患者的年龄、生育计划、宫颈病变的大小来选择，如对于小的宫颈上皮内病变，建议LEEPC或D以保存子宫颈正常的功能；
宫颈上皮内病变超过宫颈面积2/3的患者应该选择大环切除；
CIN2的宫颈病变面积≥2/3的患者和/或腺体受累，但不能定期随访（如来自偏远地区的患者）应进行LEEPA治疗。Greene等［25］研究发现，冷冻疗法在资源有限的环境中更有可行性，但对感染艾滋病病毒的妇女可能不太有效，因为艾滋病病毒呈阳性的妇女中HPV感染率很高。在这项针对女性艾滋病病毒感染者的随机临床试验中，冷冻疗法与LEEP相比，在24个月的随访中，复发宫颈疾病的风险明显更高，LEEP疗法的有效性可能是完全地去除了异常组织并且预防复发的HPV类型特异性免疫反应。不同治疗方法（切除或消融）对未来侵袭风险的影响仍不清楚。这种风险的增加可能是由持续或复发性HPV感染或残留的感染前疾病引起的，这些疾病可能更难检测和预防［26-27］。也有研究发现，艾滋病病毒呈阳性的妇女对感染特别敏感，因此在局部治疗后迅速获得再感染，这使得艾滋病病毒呈阳性的妇女不仅患高级别宫颈上皮内瘤变的风险更高，而且患其他HPV相关肿瘤的风险也更高［28］。
4.2 过度治疗的后果与临床效益相平衡 在临床中，在治疗效果和医源性伤害之间找到平衡通常是具有挑战性的。患有宫颈上皮内瘤变的女性的年龄一般与生第一个孩子妇女的年龄相似，而宫颈上皮内瘤变的局部治疗与产科的不良结局有关，如早产（包括自然分娩和先兆早产）、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、分娩方式、分娩时间、分娩诱导、催产素使用、出血、镇痛、宫颈环扎术和宫颈狭窄。新生儿不良结局包括低出生体重、新生儿重症监护入院、死产、Apgar评分小于7分和围产期死亡率高。具体的机制尚不清楚，可能与HPV的持续感染与局部治疗后宫颈组织的机能不全有关。有研究表明，宫颈锥形切除术（CKC）后宫颈可能产生瘢痕，增加了宫颈管粘连或狭窄的风险，可能会降低自然受孕能力［29］。Kyrgiou等［30］研究发现，孕前或妊娠早期对宫颈的局部治疗，尤其是锥切后，会增加早产风险和随后妊娠的不良后遗症，宫颈治疗与总体、严重和极端早产、自发性早产、先兆早产、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、低出生体重、新生儿入院和围产期死亡的风险增加有关；
与未接受治疗的对照组相比，接受治疗的妇女宫颈环扎术的比率显著增加；
而宫颈的局部治疗对于分娩方式、产程时间、引产率、镇痛使用、狭窄率和出血无明显影响；
与未经局部治疗的对照组相比，锥切使早产的比例增加了4倍，早产风险与锥切的深度与体积直接相关，随着锥切深度的增加而增加，即使切除深度小于10 mm，早产风险也会增加；
切除深度＞10 mm，早产风险几乎是前者的2倍；
15～17 mm的早产风险是3倍，切除20 mm的早产风险高达5倍。尽管如此，高级别宫颈上皮内瘤变切除不彻底会增加其发展为浸润性宫颈癌的机率。Arbyn等［31］研究发现，阳性切除边缘显著增加了残留或复发CIN2+的风险；
然而，考虑到早产风险增加的可能性，阴性切除边缘的实现需要与育龄妇女宫颈切除术的深度相平衡。邢芙玲等［32］研究发现，冷刀-电刀-冷刀子宫锥切（C-E-CKC）手术方法可将冷刀与电刀优点相结合，既能保证病灶切除的完整性，又能减少对宫颈组织的损伤，治疗高级别宫颈上皮内瘤变时与传统CKC方法临床疗效相当，且可能降低妊娠后胎膜早破及早产的风险。
临床中，对育龄期女性进行宫颈上皮内瘤变局部治疗时，应该考虑到局部治疗造成的不良产科后果，优化治疗增加健康妊娠的机会，但是不能损害宫颈治疗的临床效益。Bhuyan等［33］研究发现，对VGX-3100有反应的宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）妇女能够避免手术，临床结果与接受常规手术治疗的安慰剂对照组相当。这些发现将对VGX-3100治疗效果持久性延伸至1.5年并支持VGX-3100可作为手术的替代方案。另外研究发现，Nr-CWS是一种安全有效的治疗宫颈HSIL的药物，尤其适用于宫颈管无病变的病例［34］。
4.3 在老年人中高级别宫颈上皮内瘤变的检测方式与治疗情况 在世界范围内，建议停止宫颈癌筛查的年龄一般在50～70岁之间。但由于缺乏证据停止宫颈癌筛查的年龄，老年妇女的宫颈病变发病率和死亡率仍然很高。Malagón等［35］进行了一项老年、未接种、HPV阴性妇女的最后筛查年龄和宫颈病变的剩余终生风险的模型研究，研究表明，当子宫切除术未被排除在分母之外时，40岁及以上妇女宫颈病变的发病率可能被大大低估，从分母中不排除子宫切除术80～84岁妇女的宫颈病变发病率高达71%。55岁之前进行筛查，在晚年宫颈病变的发病率较高，但在75岁左右继续进行细胞学筛查，则晚年宫颈病变风险逐渐降低；
然而，在55岁后进行阴性高危型HPV检测或联合检测的妇女，预计在余生中宫颈病变的风险较低，比坚持继续进行细胞学筛查的妇女风险更低；
65岁以后的宫颈病变筛查在细胞学筛查中可能仍然具有成本效益。在这些年龄后继续对妇女进行筛查也有增量益处，尽管这些益处随着年龄的增长而下降。
在发达国家HPV疫苗得到了广泛的应用。HPV疫苗的接种对于宫颈疾病的预防是一个重要措施。Palmer等［36］的一项回顾性的研究发现，与1988年出生的未接种HPV疫苗的妇女相比，1995年和1996年出生的接种了HPV的妇女宫颈上皮内瘤变CIN3级或更差从0.59%下降至0.06%，减少了89%，CIN2级或更差减少了88%，以上结果显示了在接种了HPV疫苗后，所有级别的宫颈上皮内瘤变的发病率显著减少，在12～13岁常规免疫后疫苗效力估计为80%或更高，研究还发现在提供常规免疫的队列中，未接种疫苗的妇女表现出群体保护。Porras等［37］研究发现，二价HPV疫苗对初次接种时HPV16/18阴性的妇女中由HPV16和18引起的CIN2+的发展具有几乎100%的疗效，在接种疫苗后11年的时间点也观察到了保护作用，这表明保护作用不会随着时间的推移而减弱，这项研究说明HPV疫苗对HPV16/18感染和相关的癌前病变提供了持久的保护，支持了浸润性宫颈病变是可预防的观点。不仅如此，Lukic等［38］前瞻性研究首次证明了疫苗在预防潜伏性HPV感染的“再激活”方面的临床有效性，在外阴宫颈HSIL手术治疗后接种四价HPV疫苗对预防复发有帮助。另外，p16蛋白免疫组化过表达作为诊断为HSIL（CIN2）的年轻女性上皮内疾病持续或复发切除后的预后因素的作用，HPV疫苗接种对HSIL（CIN2）p16+年轻女性的疗效有待评估［39］。
综上所述，高级别宫颈上皮内瘤变可能发展为浸润性宫颈癌。实现高级别上皮内瘤变的发病率显著下降，主要的着手点包括：细胞学的筛查与高危HPV的检测、高级别宫颈上皮内瘤变的治疗以及人类HPV疫苗的接种。宫颈HSIL（CIN2）自发性消退的预测因素包括阴道镜检查结果、细胞学结果［40］。在临床中以上三个方面进行的过程中很大程度上降低了宫颈疾病发病率的同时也带来了一系列的问题。例如过度诊疗与临床效益之间的平衡、育龄期女性的宫颈上皮内瘤变与产科不良后果之间的平衡以及安全的筛查间隔。许多研究发现HPV检测较细胞学筛查更为敏感，但HPV检测的安全有效的筛查间隔具体时间尚未确定。与细胞学筛查相比，HPV检测也存在一个缺点，即特异性较低，导致了宫颈上皮内瘤变的发病率增加，分诊阴道镜的病例增多，也促进了过度诊断与宫颈上皮内瘤变的局部治疗，最终导致过度治疗尤其是造成了育龄期女性的产科不良后果。在未来的研究中，如何平衡宫颈上皮内瘤变筛查治疗的临床效益与过度诊疗造成的不良后果之间的关系是必然趋势，也是指导临床诊疗理论的重要内容。因此，需要我们进一步的研究相关内容，更好地指导临床实践与诊疗。
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