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马 丹 韩剑虹
昆明医科大学第二附属医院神经内科，云南昆明 650106
脑卒中是导致人类死亡的第二大病因和造成成人残疾的主要原因[1]；
在我国脑卒中是居民死亡的第一原因，其中急性缺血性脑卒中占脑卒中的60%～80%[2]。因脑卒中致残所产生的长期护理和药物费用及家庭劳动力的丧失[3]，给患者和社会经济带来了巨大的经济负担。静脉溶栓是目前循证医学证实的治疗急性缺血性脑卒中最有效的药物治疗手段，然而仅有5%～25%的患者采用了该治疗手段[4]，狭窄的治疗时间窗是限制静脉溶栓推广的重要因素。近年来一些研究表明[5-6]，当影像学成像提示存在可挽救的脑组织（即组织窗），使用组织纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA）进行静脉溶栓的时间窗可以延长至9 h，这些研究发现极大地扩宽了溶栓受益人群范围。静脉溶栓的关键在于恢复脑组织的血供，挽救脑卒中核心病灶周围缺血半暗带内尚未凋亡的细胞。随着影像技术的进步，对存在组织窗患者进行超时间窗溶栓治疗引起了越来越多的学者关注。因此，本综述对超时间窗溶栓的重要研究、识别缺血半暗带的神经科影像学工具、超时间窗溶栓的并发症治疗研究三个方面做出总结，为超时间窗溶栓治疗研究提供新思路，进而帮助更多的患者改善预后，降低脑卒中致死率和致残率。
1995年美国国立神经疾病和卒中研究院急性卒中静脉溶栓试验（national institute for neurological disorders and stroke，NINDS）证实了急性缺血性脑卒中静脉溶栓的有效性和安全性，从此拉开了脑卒中静脉溶栓治疗的序幕[7]。
2018年Thomalla 等[5]发表的WAKE-UP 研究运用磁共振弥散加权成像与液体衰减反转恢复序列不匹配（DWI-FLAIR-mismatch）的方法来选择适合溶栓治疗患者，其研究结果表明，对于起病时间不明符合DWI-FLAIR-mismatch 标准的患者，使用重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）进行静脉溶栓后，相比于安慰剂组功能预后更佳。
2019年Campbell 等[6]研究报道在缺血性脑卒中发作后4.5～9 h 内的患者，及存在缺血半暗带的醒后卒中患者，与服用安慰剂的患者相比，使用rt-PA 的患者取得了更好的预后。尽管rt-PA 组出现脑梗死出血性转化（hemorrhagic transformation，HT）的患者比例高于安慰剂组，但两组之间的病死率无显著差异，不能否定溶栓的总体净效益，该meta 分析支持在卒中发作后4.5～9 h 出现灌注不匹配的患者中使用静脉溶栓，而不管是否存在大血管阻塞。HT 的风险与传统的0～4.5 h 治疗窗内使用rt-PA 进行卒中溶栓试验中观察到的风险一致，这项研究为卒中后4.5～9 h 存在灌注成像良好的患者提供了强有力的证据支持溶栓治疗。
海德堡大学神经病学团队2019年发表的研究结果提示，与安慰剂相比，有缺血半暗带组织患者症状出现后4.5～9 h 内静脉注射rt-PA 并没有产生显著的益处[7]，rt-PA 组出现1 例症状性颅内出血。两组在90 d 时的病死率无显著差异。由于试验提前停止，随机样本量仅为44%，所以尽管该研究主要终点在第90 天的改良Rankin 量表（mRS）分布中显示无显著差异，但并不意味着rt-PA 治疗在此时间窗内无效。
Thomalla 等[8]2020年对WAKE-UP、EXTEND、THAWS 和ECASS-4 研究的数据进行了meta 分析。该meta 分析的主要终点是90 d 预后良好（mRS < 2 分）；
次要终点是90 d 功能独立（mRS ≤2 分）及mRS评分改善至预后良好的总体情况；
安全性结局包括严重残疾或死亡（mRS > 3 分）、HT 等。结果显示，在主要终点方面，溶栓患者优于未溶栓患者，但溶栓患者具有更高的90 d 病死率和HT 风险，患者总获益大于风险。上述研究每一项研究都是B级证据，而meta 分析把证据级别升为A 级[9]。该研究的结论提示急性缺血性脑卒中超时间窗患者需要完善灌注影像检查，如CT 灌注成像（CTP）或磁共振脑灌注加权成像（PWI），选择直接取栓或直接静脉溶栓治疗。尽管rt-PA 增加了HT 的风险和较高的病死率，但在整个功能结果范围内观察到了净效益。
Campbell 等[10]在2020年发表对EXTEND 和EPITHET 研究数据进行了meta 分析，验证了静脉溶栓治疗在4.5～6 h、6～9 h 两个时间段中均有显著的优势，而且并没有因时间层面的不同而增加HT 风险。
以上研究的发展历程揭示了人类对拓宽溶栓时间窗方面一直在不断探索并取得了显著的成就。目前超时间窗溶栓的患者数量还较少，超时间窗溶栓的有效性和安全性还需要更多更有利的临床数据支持。
对于存在缺血半暗带的超时间窗卒中患者，可以通过影像学工具判断组织窗，更精准地识别溶栓获益人群，如果没有可以挽救的缺血半暗带，静脉溶栓不仅没有效果，还增加了HT 的风险。所以神经影像学工具的发展对超时间窗溶栓对进步有着重大意义。
正电子发射断层扫描（PET）可以量化局部脑血流量（rCBF）、局部氧提取分数（OEF）、局部氧代谢率（rCMRO2）、脑内局部葡萄糖代谢率（LCMRglu）浓度，从而定义缺血半暗带[11]。其中rCBF、rCMRO2、OEF 和LCMRglu，到目前为止只有PET 能够重复测量这些变量，PET 不仅符合检测和量化代谢过程的要求，而且其在神经血管界面的成像有助于理解脑血管疾病，是明确缺血半暗带的金标准。然而由于PET 价格高昂且运用方法复杂，故并非临床常规应用。
多模式磁共振成像（MRI）是种广泛应用的临床工具，评估缺血半暗带的重要手段。其主要方法包括PWI-DWImismatch 以及FLAIR-DWI mismatch。PWI-DWImismatch 是指DWI 高信号区代表梗死核心区，PWI 异常区代表低灌注区，两者差值即为组织窗，随着研究的深入，单纯地用PWI减去DWI 来计算缺血半暗带不太准确[12]。PWIDWImismatch 区域可能比真实缺血半暗带大得多，但PWI 和DWI 仍然是急诊评价缺血半暗带最可行的办法。目前通过改进灌注算法，以及应用更严格和有效的灌注阈值等，使PWI 对缺血半暗带和核心梗死区域的识别更具特异性。FLAIRDWI mismatch 模型是指DWI 呈现高信号[13]，而在FLAIR 相应区域的信号改变不明显。FLAIR-DWI mismatch 并不能绝对地用于缺血半暗带的评价，但多项研究利用FLAIR-DWI mismatch 以预测卒中的发病时间，筛选醒后卒中患者行溶栓治疗[14-15]。
CTP 是通过静脉注射碘化造影剂，对所选层面进行连续多次的扫描，观察对比剂在脑血管内动态变化过程，CTP 数据采集后，将源图像传输至后处理工作站，利用计算机软件得出脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通过时间（mean transmit time，MTT）、达峰时间（time to peak，TTP）、残余功能的达峰时间（time to maximum，Tmax），目前世界各地的许多中心正在迅速采用自动灌注处理软件来翻译CTP 原始数据[16]。一些商用自动化软件，对于梗死核心区、缺血半暗带之间不匹配定义不同。绝对CBV值<2 ml/100 来定义梗死核心区，相对MTT>145%来定义缺血半暗带，根据使用的后期处理软件，用于定义缺血核心的CBF 阈值在30%～45%。使用Tmax 和延迟时间（delay time，DT）来测量缺血半暗带。Tmax>6 s 的阈值已被确定为在无再灌注（缺血半暗带）的情况下发生梗死的可接受预测因子，而DT>3 s 的阈值已被用于评估再灌注损伤的体积[17]。尽管CTP 用于区分梗死核心区和缺血半暗带很有前景，但目前在其指标和阈值的选择上仍无统一标准，采用不同的数据处理软件、选用不同的血流动力学参数和阈值对研究结果的影响尚不清楚，且在临床的推广及运用中仍有许多的实际问题尚不能解决。
新型的神经影像技术如pH 加权磁共振成像技术的研究还不普及[18]，但其成像能力已经达到组织细胞水平，近来研究发现细胞内不同程度的酸中毒代表不同程度的脑损伤，这些发现支持了进一步研究pH 加权成像的重要意义。
虽然不同研究的筛选方式存在差异，总体来说，这些方法都可以筛选出缺血半暗带[19]，进一步筛选出适合静脉溶栓治疗的患者，以拓宽静脉溶栓时间窗。
限制溶栓治疗使用的一个重要因素是溶栓后HT 的倾向，尤其是超时间窗溶栓。HT 是缺血性卒中溶栓治疗后的常见并发症。其病理机制主要与血脑屏障（blood brain barrier，BBB）破坏、rt-PA神经毒性、神经炎症、基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、活性氧有关。BBB 破坏导致血管内皮通透性增大，可进一步引起整个神经血管单位的破坏，脑实质发生不可逆损伤[20]，BBB 破坏机制与MMPs 表达增加、氧化应激及淋巴细胞浸润有关，可应用针对这些靶点的药物或非药物介入的方式来减轻BBB 和神经血管单位的损害，如BBB 保护剂、血管生成促进剂和其他试剂（原理为保护脑血管）等[21]。
最近完成的Ⅱ期RHAPSODY 实验，用活化蛋白C 衍生物3K3A-APC 与静脉溶栓或机械取栓结合，结果表明合并3K3A-APC 治疗减少了HT，延长了静脉溶栓的治疗窗口[22]。
临床基础研究表明利用脂肪酶抑制剂[23]，既可以减少神经细胞死亡，又可以防止HT。将神经保护剂与静脉溶栓相结合的多模式治疗是急性缺血性脑卒中治疗的新方向[24]，这与单一使用静脉溶栓治疗不同，多模式治疗包括溶栓药物、神经保护剂、血管保护剂、抗炎药、抗兴奋剂等，在脑卒中症状出现后，选择最佳剂量和时间服用联合药物不仅可能提高溶栓的成功率，也或许能延长缺血性卒中缺血半暗带的存在时间，继而延长静脉溶栓的时间。想要克服超时间窗溶栓HT 方面的挑战和探索多模式治疗的可行性，需要更多的静脉溶栓率及其成功率证实[25]。
“组织窗”这一概念的提出，是治疗脑卒中的历史上重要的里程碑[26]，表明了仅仅运用时间窗来决定是否溶栓的做法是不可行的，需要采取个案分析的方法，“组织至少和时间一样重要”[12]，这观念已经深入人心。目前我国已报道1 例超时间窗9.5 h 急性缺血性脑卒中患者在接受了负荷剂量的双联抗小血小板治疗后接受rt-PA 溶栓预后良好[23]，提示临床医师在筛选静脉溶栓患者时，即使超时间窗，且无RAPID 软件上错配的患者也可从溶栓治疗中获益。当然，超时间窗溶栓并不是一味地追求组织窗而忽略了患者的生命安全。探索更准确的神经影像学技术来提高评估缺血半暗带的准确度仍是一大研究热点及难点，目前CTP 和PWI 尚无统一的指标及阈值，且我国大部分脑卒中中心暂无分析其参数的设备，运用组织窗决定是否行静脉溶栓还有很长的路要走。超时间窗静脉溶栓的合并治疗是否能够降低HT 的风险、延长溶栓时间窗，需要进一步对其机制作出更深入的研究，包括研究急性缺血性脑梗死相关机制、神经功能保护、rt-PA 所致HT 机制等。随着溶栓时间窗的不断延长，及对急性缺血性脑卒中机制深入的了解，未来将有更多的治疗、更先进的影像检查手段，使更多的脑卒中患者受益。
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