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温力牧，吴旻骅，杨佳辉，罗勇
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，2020年其发病率位列我国女性恶性肿瘤的第1位，现每年全世界约有200多万例新发乳腺癌患者[1]。其中三阴性乳腺癌（TNBC）约占浸润性乳腺癌的15%～20%[2]，对比其他亚型，具有高度异质性和侵袭性，且缺乏有效的治疗靶点及靶向治疗药物，总体预后较差。明确其亚分型对于理解TNBC的肿瘤生物学特征和临床行为具有重要意义，可以为TNBC患者分层和个体化治疗研究提供重要依据。
基因表达谱数据分析显示[3]，TNBC包含多个亚组，分别为腔样雄激素受体型（LAR）、基底样1类（BL1）、基底样2类（BL2）、间充质干样（MSL）等。其中LAR高表达雄激素受体（AR）及其下游靶基因[4]，AR广泛表达于70%的乳腺癌患者中[5]，提示其在乳腺癌的发生发展过程中起着关键作用。因此，本研究通过分析AR水平和不同临床特征TNBC的相关性，为临床治疗提供理论依据。
1.1 一般资料 选取2016年6月至2021年6月宁波市医疗中心李惠利医院经手术确诊的TNBC患者119例。均为女性；
年龄27～80岁，平均（53.7±13.1）岁。入选标准：（1）根据ASCO/CAP 2020检测指南[6]，ER、PgR阴性定义为阳性细胞核染色比率小于1%，HER2阴性定义为原位杂交阴性（荧光、双重、显色或银原位杂交），HER2/CEP17比值＜2且HER2拷贝数＜4，IHC提示为TNBC；
（2）手术前未进行新辅助及其他系统性放化疗；
（3）术前结合临床及影像学检查，未发现存在骨、重要脏器的远处转移；
排除标准：（1）妊娠或哺乳期妇女；
（2）合并其他恶性肿瘤；
（3）放、化疗史和生物治疗史；
（4）患有其他严重疾病；
（5）手术时，已经出现骨转移或其他部位远处转移。按AR表达比率分为AR高表达组（AR阳性比率＞50%），AR低表达组（AR阳性比率＜50%），AR阴性组[7]。本研究经本院伦理委员会审核通过。
1.2 方法 均采用乳腺癌改良根治术或者乳腺癌保乳根治术（包括前哨淋巴结活检及腋窝淋巴结清扫）。按照患者的手术方式、病理分型、TNM分期，依据诊疗指南给与规范的诊疗，包括含蒽环类和紫杉类的序贯辅助化疗。对于采用保乳根治术、肿瘤直径＞5 cm或者术后淋巴结病理提示转移的中高危患者，采用单纯胸壁放疗或者胸壁照射同区域淋巴结放疗（包括内乳淋巴结、锁骨上、同侧腋窝淋巴结）。
1.3 观察指标 （1）记录一般临床资料，包括年龄、肿瘤大小、转移淋巴结数量，依据国际抗癌联盟（UICC）标准进行临床分期，按照美国肿瘤研究联合委员会（AJCC）分期标准进行病理学分类及组织学分级[8]。（2）通过电话以及门诊复查的形式对所有患者进行定期随访，首次随访时间为术后3个月，随访术后3年无病生存期（DFS）及复发转移情况，主要包括肿瘤局部进展、远处转移以及死亡时间等。乳腺癌局部进展指影像学或病理活检提示胸壁、腹壁或者同侧腋窝淋巴结复发，远处转移指影像学、重要脏器穿刺活检提示存在对侧淋巴结、骨以及其他重要脏器存在转移。局部复发、远处转移及3年总生存率，随访时间截止到2018年12月。
1.4 统计方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计数资料采用2检验或Fisher精确检验；
计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；
Kaplan-Meier计算局部复发、远处转移及生存率的差异；
采用Cox风险回归模型进行多因素相关性分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。
2.1 3组临床特点比较 3组淋巴结状态、神经侵犯情况及Ki-67表达差异均有统计学意义（均P＜0.05）；
3组年龄、肿瘤大小、临床分期、病理学分型及脉管情况差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。
表1 各组临床特点比较 例（%）
2.2 3组复发进展及生存率分析 本组完成3年随访患者共60例，3组术后3年生存率、局部进展及远处转移率差异均无统计学（均P＞0.05），见表2。
表2 各组患者复发转移率与生存率比较 例（%）
2.3 多因素分析多因素分析 显示淋巴结状态、神经侵犯为AR阴性独立影响因素（均P＜0.05），见表3。
表3 AR表达程度与临床病理特征多因素分析
乳腺癌患者通过术后辅助治疗可以显著降低复发率和死亡率，但TNBC侵袭性强，同时尚缺乏明确靶点进行治疗，目前仍以化疗为主要治疗手段，因此探寻新的治疗靶点，如何进行个体化的精准治疗是今后的重要方向。既往研究表明AR在雌激素受体（ER）阳性的管腔型乳腺癌组织中发挥抗雌激素、抑制肿瘤生长等作用[9]，但AR同时会与ER阴性、AR阳性乳腺癌细胞质中的信号转导蛋白相互作用[10]，诱导肿瘤细胞的存活、增殖、侵袭和血管生成，进而发挥致癌作用[11]。故本次针对TNBC患者的肿瘤AR表达水平与病理及临床特征的相关性进行研究，以期为TNBC抗雄激素靶向治疗的可能提供临床数据支持。
本研究结果显示，不同AR水平患者年龄、肿瘤大小、临床分期差异无统计学意义，其中AR阴性组中有69.4%的TNBC患者出现腋窝淋巴结转移，提示LAR型TNBC的肿瘤侵袭性相对较低。但在AR高表达和低表达组的TNBC中，高表达AR的TNBC肿瘤淋巴结转移率要明显高于低表达组，同时在各组与TNBC病理特征关系分析表明，AR表达阴性的TNBC肿瘤神经侵犯可能越大，增殖指数Ki-67越高，但AR高表达组的各项肿瘤侵袭转移的病理特征要显著于AR低表达组，这与临床特征分析结果一致。
体外研究表明[12]，AR可促进TNBC细胞的存活、侵袭相关基因的表达，从而促进转移；
AR的抑制将抑制TNBC细胞的转移潜能[13]。同时AR可以通过招募SRC底物、粘着斑激酶（FAK）和PI3K调节亚单位p85，与SRC形成复合物[14]，从而快速激活SRC/PI3K/FAK通路及其下游基因，从而驱动细胞转移[15]。这些结果表明AR可以促进TNBC的肿瘤进展。结合上述观点笔者推测，LAR型TNBC乳腺癌的肿瘤侵袭性和预后要优于非LAR型TNBC，但其中AR表达程度是决定LAR型TNBC肿瘤特性的一项重要因素，AR高表达是这部分TNBC患者的不利预后因素。但同时雄激素在TNBC中的作用机制需要从细胞以及分子机制探究，以期为TNBC的精准治疗提供多层面理论支持，这是本研究今后的继续方向。
