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许由珺，周芳芳，罗群
急性肾损伤（AKI）是临床常见的急危重症，发病率高，预后差[1]。近年来研究发现AKI患者可伴有肾脏脂质代谢异常改变，脂质代谢异常也通过多种机制参与AKI的发生发展过程，目前已发现几种靶向调控脂质代谢药物可减轻肾脏损伤[2]。本文对AKI与脂质代谢的研究进展进行综述。
肾脏总脂质含量约为肾脏湿重的3%。脂肪酸氧化（FAO）是肾脏首要的能量来源。肾小管细胞摄取脂肪酸的途径包括三条：一为细胞外摄取，主要是与白蛋白结合的脂肪酸通过受体介导的内吞作用进入细胞，从循环血中摄取脂肪酸的主要转运体包括脂肪酸转位酶细胞分化抗原36（CD36），脂 肪 酸 转 运 蛋 白（FATP）-1，2，4以及脂肪酸结合蛋白（FABP）等。二为细胞质内通过脂肪酸合成酶原位合成。三为在细胞内通过磷脂酶A2（PLA2）对磷脂水解生成[3]。当FAO发生时，细胞内的脂肪酸在辅酶A（CoA）及脂酰CoA合成酶的作用下生成活化的脂肪酰辅酶A（FA-CoA），然后除中、短链脂肪酸可直接进入线粒体基质外，长链脂肪酸（LCFAs）通过肉碱棕榈酰转移酶（CPT）系统转运至线粒体基质，经脂肪酸 氧化产生能量[4]。LCFAs及超长链脂肪酸（VLCFAs）也可在近端小管的过氧化物酶体中进行氧化生成中、短链脂肪酸，氧化产物随后转运到线粒体中氧化为乙酰CoA及三磷酸腺苷（ATP），其中乙酰CoA进入三羧酸（TCA）循环进行氧化还原反应，生成的还原产物经线粒体电子传递链（ETC）为ATP的产生提供电化学梯度。在这个过程中酰基辅酶A氧化酶（ACOX）是过氧化物酶体中脂质代谢的限速酶[5]。肾脏细胞内多余的游离脂肪酸也可以合成为三酰甘油在脂质小滴中贮存，在一定条件下经脂肪酶脂解，重新生成游离脂肪酸，经上述代谢途径产生能量供细胞利用[6]。
AKI发生时，因肾小管细胞缺血缺氧，线粒体出现结构和功能的异常，导致脂肪酸 氧化途径受到抑制，过量的脂肪酸在肾脏中沉积[7]。在缺血再灌注AKI以及顺铂诱导的AKI中观察到FAO相关的代谢酶，如CPT及中链特异性酰基辅酶A脱氢酶（MCAD）的减少和近端小管细胞内脂质积聚的增加[8]。代谢组学已经证实，缺血再灌注AKI早期甘油水平升高，这表明三酰甘油的酯解为游离脂肪酸的来源之一[9]。脂质组学通过分析AKI发生时相应的脂质代谢谱，可以直观发现肾脏脂质代谢异常。一项动物实验通过运用脂质组学观察到，在缺血再灌注AKI发生6h后，小鼠肾组织中磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺含量增加[10]。另一项动物实验中经脂质组学分析发现，顺铂诱导的AKI造成大鼠肾皮质中56种脂质含量发生改变，在肾髓质中有63种脂质含量发生改变，其中胆固醇酯及神经酰胺含量在皮质和髓质中均有显著增加[11]。最近一项研究表明，在叶酸诱导的小鼠AKI模型中，脂质组学发现肾脏中磷脂酰肌醇的含量增加[12]。
脂质代谢异常参与AKI发生发展的可能机制尚不明确。目前认为可能的机制主要为线粒体功能障碍导致的能量生成不足以及过量脂肪酸在肾小管沉积产生的肾脏脂质毒性。
线粒体是肾脏进行FAO的重要场所。线粒体功能障碍时FAO受到抑制导致肾脏能量供应不足。参与调控肾脏线粒体FAO的关键因子包括过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），PPAR共激活因子1（PGC-1），沉默信息调节因子（SIRT），以及腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等。PPAR通过上调CD36及CTP酶增加脂肪酸的摄取及转运，并诱导线粒体乙酰CoA脱氢酶的表达，从而加强FAO。PGC-1可调控线粒体生物合成促进脂肪酸 氧化。作为一类烟酰胺嘌呤二核苷酸依赖的去乙酰化酶，SIRT3定位于线粒体基质中，通过脱乙酰作用促进FAO，SIRT5通过抑制过氧化物酶体的ACOX活性进而发挥抑制FAO的作用。AMPK通过磷酸化PGC-1促进线粒体FAO[13]。近来在顺铂诱导的AKI中发现亲环素D（CypD）和PPAR在肾近端小管细胞的线粒体中相互作用调节FAO，具体机制为PPAR与CypD的结合导致细胞线粒体易位，继而引起细胞核易位，导致PPAR调节的下游靶基因转录受到抑制，最终引起FAO水平降低[14]。另有研究证实，在顺铂诱导的AKI中，SIRT3还通过去乙酰化肝激酶B1（LKB1)和激活AMPK信号通路进一步调节线粒体FAO[15]。在一项动物实验中发现，在缺血诱导的AKI和顺铂诱导的AKI中，SIRT5缺陷小鼠与野生型小鼠相比过氧化物酶体中FAO水平增加，肾脏组织损伤较少[16]。AKI发生时肾小管细胞中PPAR及PGC-1表达下调，SIRT活性抑制，线粒体ETC功能障碍，膜电位丧失，活性氧（ROS）释放增加，导致线粒体FAO水平下降，引起肾脏ATP缺乏[17]。
脂质在非脂肪组织中的过度积累，引起非脂肪细胞的损伤，称为脂毒性[18]。细胞内游离脂肪酸可能是导致肾脏脂质毒性的主要决定因素[19]。研究发现，在缺血再灌注AKI中是否发生脂毒性取决于脂质沉积的持续时间和程度。在AKI初期，胆固醇和三酰甘油的沉积可能起到稳定细胞膜和抗游离脂肪酸蓄积的保护作用，且三酰甘油本身并无细胞毒性。随着AKI的进展，肾小管上皮细胞游离脂肪酸含量上升，且肾皮质中胆固醇和三酰甘油含量急剧增加[20]。研究认为，脂毒性参与AKI发生发展的可能途径为脂质过氧化水平升高。过量的游离脂肪酸可能氧化为脂质过氧化物，引起相关毒性产物脂酰CoA、二酰甘油、神经酰胺的蓄积，进而导致细胞氧化应激水平增加[2]。非酯化脂肪酸（NEFA）可通过解偶联作用干扰线粒体ETC，也可通过开放线粒体通透性转换孔，破坏线粒体结构[21]。脂质过氧化还与AKI中的细胞铁死亡有关，铁死亡是一种特异性依赖铁的调节性细胞死亡，细胞脂质过氧化增加为特征之一，大量脂质自由基可破坏含有丰富多不饱和脂肪酸（PUFAs）的细胞膜的结构和功能[22]。
鉴于脂质代谢异常在AKI的发生发展中起着重要作用；
因此，针对脂质代谢的靶向治疗药物可能为AKI患者带来肾脏获益。目前，针对脂质代谢的靶向药物包括PPAR激动剂、PGC-1激动剂、AMPK激动剂、丙酰左旋肉碱及CPT-1激动剂等。
PPAR在肾近端小管细胞中表达，不仅可以激活脂肪酸分解代谢，还具有显著的抗氧化应激，减轻炎症反应，抑制细胞凋亡的作用。经典的PPAR激动剂为具有降脂作用的贝特类药物[23]。近来发现褪黑激素可上调PPAR的表达，通过增强FAO水平，减少脂质过氧化发挥肾脏保护作用[24]。
PGC-1也在肾小管细胞中大量表达，一项动物实验发现，新型PGC-1激动剂ZLN005通过调节下游CPT活性，促进线粒体FAO，降低因缺血再灌注AKI造成的脂毒性[25]。
激活AMPK是恢复线粒体FAO的另一条有效路径。AMPK的下游靶点包括乙酰辅酶A羧化酶（ACC），ACC诱导乙酰CoA羧化，生成丙二酰CoA，后者是CPT系统的抑制剂。AMPK激动剂使ACC磷酸化，抑制ACC活性，恢复CPT系统活性，并减少细胞凋亡及去分化[26]。新近的研究发现，AKI中的脂质蓄积程度与位于线粒体内膜的解偶联蛋白-1（UCP-1）高度相关，通过上调UCP-1，可以激活AMPK/ULK1通路，继而引起细胞自噬增加，显著延缓AKI进展，UCP-1激动剂是否能成为治疗AKI的辅助用药未来仍需进一步研究[27]。
丙酰左旋肉碱是游离脂肪酸进入线粒体基质的辅助因子。作为一种候选药物，丙酰左旋肉碱补充剂可能有助于促进线粒体脂肪酸摄取减轻AKI。其可能原因为丙酰左旋肉碱补充剂不仅提升组织肉碱含量，还为线粒体三羧酸循环提供能量代谢的中间产物[28]。
其他药物还包括CPT-1激动剂C75，在动物实验中已经观察到C75可以改善FAO，减轻因缺血再灌注AKI带来的肾组织损伤。CPT系统在未来有希望成为AKI治疗的新靶点[29]。
综上，多种致病因素引起的AKI均可伴有脂质代谢异常，脂质代谢异常通过多种途径参与AKI发生发展。应用靶向调控脂质代谢药物可能是治疗AKI的新方式。脂质组学通过分析AKI患者的早期脂质变化，有助于寻找新型早期诊断AKI的生物标志物。
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