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曹伟云，刘海芬，谭 俊，伍世葵，刘浩雷
肺癌是我国发病率和死亡率均为首位的恶性肿瘤[1]。低剂量计算机断层扫描技术(LDCT)公认为肺癌早发现早诊断最有效的手段，能有效降低肺癌的病死率[2]。LDCT筛查出的肺结节根据密度的不同分为实性结节和亚实性结节(SPN)，SPN是指CT显示边界清楚或不清楚的肺内密度增高影，但病变密度不足以掩盖其中走行的血管和支气管影；
根据实性成分的有无SPN进一步分为纯磨玻璃结节(pGGN)和混合性磨玻璃结节(mGGN)。由于SPN的恶性率高于实性结节[3]，因此，SPN的良恶性鉴别尤为重要。肺结节影像分级报告系统(LU-RADS)是由美国放射学会制定的用于规范CT报告书写，指导肺结节管理和随访的标准[4]。LU-RADS能有效降低肺结节的假阳性率，是临床实践中使用最为广泛的肺结节评估工具之一[5]。除了肺结节LU-RADS分类管理外，还发展出不同的肺结节恶性概率预测模型，如梅奥模型、美国退伍军人医院(VA)模型、美国Brock大学模型(Brock 模型)，其中Brock模型的诊断效能较为突出[6-7]。然而，目前尚不清楚Brock模型与LU-RADS对SPN的良恶性鉴别能力，为此，本研究总结分析了我院手术切除的SPN患者的临床资料，比较两者的良恶性鉴别能力，以之提供临床借鉴。
1.1 研究对象回顾性分析2018年1月至2021年12月期间在我院行手术切除且病理证实的133例SPN患者临床资料，纳入标准为：①符合SPN定义即直径≤3 cm的局灶性、类圆形、密度增高的含有或不含有实性成分的磨玻璃肺部阴影，不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液[8]；
②有明确的病理结果；
③所有患者均签署知情同意书。排除标准：①>3 cm的肺部肿块；
②资料不完整者。本研究获医院伦理委员会批准(批准号为：KY-2022071802)。
1.2 研究方法所有患者术前均常规行胸部三维CT检查，由2位放射科高年资医师分析患者影像学资料，记录结节部位、结节最大直径和结节类型，对结节是否具有毛刺征、分叶征、胸膜牵拉征、血管集束征和空泡征进行判断，确定SPN的LU-RADS分类，如遇分歧则经讨论后决定。记录患者的年龄、性别、既往史、吸烟史、家族史、临床症状和术后病理结果等情况。Brock模型通过网站www.brocku.ca/cancerpredictionresearch下载，输入相应参数计算恶性概率。
2.1 临床、影像学特征及病理结果133例SPN患者，年龄(52.45±12.80)岁，最小21岁，最大74岁。吸烟者16例(12.03%)，既往有肿瘤病史或家族肿瘤病史者14例(10.53%)。胸部CT表现为毛刺征有48例(36.09%)、分叶征55例(41.35%)、胸膜牵拉征32例(24.06%)、血管集束征59例(44.36%)、空泡征32例(24.06%)；
结节类型表现为pGGN39例(29.32%)，mGGN94例(70.68%)；
结节最大直径中位数为12.0 mm(8.98～16.20 mm)；
位于上叶结节的有90例(67.67%)；
LU-RADS2类的有42例(31.58%)，3类31例(23.31%)，4A和4B类各30例(22.56%)。病理结果显示良性结节41例(30.83%)，恶性结节92例(69.17%)；
其中良性结节有：炎性病变2例(1.5%)、非典型腺瘤样增生2例(1.5%)、原位癌37例(27.82%)。恶性结节有：微浸润性腺癌29例(21.80%)、浸润性腺癌63例(47.37%)。
恶性SPN组患者的年龄、最大直径明显大于良性SPN组患者，恶性SPN组中的毛刺征、分叶征和胸膜牵拉征明显多于良性SPN组，且恶性SPN组多以mGGN为主，恶性SPN组的LU-RADS 4A和4B类明显多于良性SPN组，Brock模型的恶性概率明显大于良性SPN组(P<0.05)，见表1。亚组分析显示恶性mGGN患者在年龄、结节最大直径、毛刺征、分叶征、胸膜牵拉征、Brock模型的恶性概率、LU-RADS 4A和4B类方面与良性mGGN患者有显著的差异(P<0.05)，而恶性pGGN和良性pGGN患者在上述临床和影像学特征方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表1 亚实性肺结节患者的临床及CT影像学特征
表2 混合性磨玻璃肺结节患者的临床及CT影像学特征
2.2 Brock模型与LU-RADS的相关性分析结果显示Brock模型与LU-RADS具有较好的相关性(r=0.75，P<0.01)，其中LU-RADS 2类的恶性概率为(0.07±0.06)，LU-RADS 3类为(0.11±0.11)，LU-RADS 4A类为(0.22±0.14)，LU-RADS 4B类为(0.48±0.12)，见图1。
图1 不同LU-RADS亚实性肺结节的恶性概率比较
2.3 Brock模型与LU-RADS的良恶性鉴别能力比较两者鉴别SPN良恶性的能力均较高且两者差异无统计学意义(BrockvsLU-RADS,AUC±1.96 SE: 0.83±0.03vs0.78±0.04,P=0.16)。进一步亚组分析显示Brock模型与LU-RADS对pGGN的良恶性鉴别能力均较差(BrockvsLU-RADS,AUC±1.96 SE: 0.59±0.09vs0.55±0.03,P=0.66)，然而Brock模型对mGGN的良恶性鉴别能力明显高于LU-RADS(BrockvsLU-RADS,AUC±1.96 SE: 0.92±0.03vs0.85±0.04,P=0.03)，见图2。Brock模型对诊断恶性mGGN的敏感度、特异度、阳性似然比均高于LU-RADS，而阴性似然比则低于LU-RADS，显示Brock模型较好的诊断价值，见表3。
a：Brock模型与LU-RADS对亚实性肺结节的良恶性鉴别能力较高且差异无统计学意义；
b：Brock模型与LU-RADS对纯磨玻璃结节的良恶性鉴别能力均较差；
c：Brock模型对混合性磨玻璃结节的良恶性鉴别能力明显高于LU-RADS
表3 Brock模型与LU-RADS对混合性磨玻璃结节良恶性鉴别能力的比较
肺结节的良恶性鉴别常常困扰着临床医师，特别是SPN在临床-影像-病理方面与实性肺结节存在明显差异，文献报道SPN的恶性概率大于实性肺结节，且SPN往往表现为“惰性”生长过程[3]，故SPN的随访时间长，国内外的肺结节指南大部分推荐SPN的随访时间为5年[8-9]，但有研究发现稳定5年以上的SPN仍然有恶变的可能，建议随访时间延长至10年[10]。然而，长时间的随访则会使患者陷入“复查-无变化-再次复查”的随访循环中，增加了经济成本和辐射暴露，患者心理容易焦虑不安。因此，有必要对SPN的良恶性鉴别进行单独研究。
Brock模型和LU-RADS分类是鉴别肺结节良恶性常用的简便和无创的评估方法。Brock模型是利用泛加拿大肺癌早期检测研究(Pan-Can)中的1871位受试者资料建立,并使用英国哥伦比亚癌症机构(BCCA)中1090位受试者的资料进行外部验证[6]，建模参数包括年龄、性别、肿瘤家族史、肺气肿、结节直径、结节类型、上叶结节、毛刺征和结节数量。Brock模型预测效能优异，外部验证的AUC达0.905[11]，即便对于直径小于10 mm的肺结节也有很好的预测能力[12]。英国胸科协会指南建议对于持续稳定存在超过3个月的亚实性结节使用Brock模型进行风险评估后再进行后续临床决策[13]。Brock模型还是首个纳入结节类型的预测模型，其结节类型包括实性结节、pGGN和mGGN并分别赋予不同分值。本研究显示恶性SPN患者的年龄、结节直径、毛刺征和mGGN结节类型明显高于良性SPN组(P<0.05)，而上述均为Brock模型的参数组成，所以能解释恶性SPN的恶性概率(由Brock模型计算而来)明显高于良性SPN的恶性概率(P<0.01)。LU-RADS是影像科医师书写报告的参考标准，可作为临床医师进行肺结节分类管理和随访的评估工具[14]。LU-RADS分为4类，其中2类为良性结节可能性大，恶性概率小于1%；
3类为未定性结节，恶性概率为1%～2%；
4类为可疑恶性结节，4类进一步分为4A、4B和4X三个亚类，恶性概率分别为5%～15%和大于15%，其中4X的恶性概率和处理原则同4B，故本研究将4B和4X合并分析。由于LU-RADS分类的依据主要是肺结节的大小和构成，本研究结果显示恶性SPN组的结节直径和mGGN明显大于(或多于)良性SPN组，所以可以观察到恶性SPN组的LU-RADS 4A和4B类明显多于良性SPN组(56vs4,P<0.05)。本研究还通过相关性分析发现Brock模型与LU-RADS具有较好的相关性(r=0.75，P<0.01)，这与两者均纳入了肺结节的大小和构成(即结节类型)有关。
最后，本研究分析了Brock模型和LU-RADS对SPN良恶性鉴别能力的比较，两者诊断效能均较高且无明显差异，但进一步亚组分析显示Brock模型和LU-RADS对mGGN的良恶性鉴别能力较高，对pGGN的鉴别能力较差，而且Brock模型对mGGN良恶性鉴别能力明显高于LU-RADS(P=0.03)，表现为Brock模型对恶性mGGN诊断的敏感度、特异度、阳性似然比和阴性似然比等指标均优于LU-RADS，相似的结果见于Hammer等[15]的研究，这可能与LU-RADS只重点关注了肺结节的大小和构成，对肺结节患者的性别、年龄、吸烟史、肺气肿等风险因素未纳入评价有关[16]。值得注意的是Brock模型和LU-RADS对pGGN的良恶性鉴别能力均较差，通过比较良恶性pGGN患者的临床和影像学特征，发现良恶性pGGN患者在临床和影像学特征方面均无统计学差异，因此Brock模型和LU-RADS可能不适合对pGGN的良恶性进行鉴别，如何有效地鉴别pGGN的良恶性需要进一步研究。
综上，本研究通过比较Brock模型和LU-RADS对SPN的良恶性鉴别能力，表明Brock模型和LU-RADS对mGGN有较好的良恶性鉴别能力，而且Brock模型对mGGN的良恶性鉴别能力优于LU-RADS；
但两者对pGGN的良恶性的鉴别较差，未来可考虑联合肿瘤相关的生物标志物如外周循环肿瘤细胞[17]、外泌体miRNAs[18]等以提高pGGN的良恶性鉴别能力。本研究也存在一些缺陷，比如只入组了行手术治疗且有病理结果的SPN患者，必然存在选择偏倚；
还有本研究的样本量较小，需要大样本量前瞻性研究予以验证。
