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曲惠廷，房孝生，单宁宁，李颖，王娜，樊娟，王欣
山东第一医科大学附属省立医院血液科，山东济南 250001
1.1 一般情况 患者男，65岁，农民，因“双下肢麻木、无力1年，加重6个月”于2022年6月29日来我院脊柱外科就诊。患者1年前无诱因出现双足底踩砂石感，未行特殊处理，6个月前发展为双下肢走路无力、沉重感，下楼梯时感觉难踏准台阶，长时间行走后感到走路不稳。伴有双下肢麻木，双手不灵活2个月，精细操作难以完成；
排尿、排便无困难。无头晕、眼花、耳鸣，无心悸、胸闷、多汗，无发作性眩晕、突然猝倒等。就诊当地医院，行颈椎MR检查结果示，C4/5、C5/6、C6/7椎间盘突出并椎管狭窄。患者在当地未接受治疗，现症状反复，双下肢走路不稳加重，为进一步诊疗，遂来我院，门诊以“腰椎椎管狭窄”收入院。患者自发病以来，无发热，体质量未见明显变化，精神状态、饮食及睡眠可。既往史：20年前右锁骨骨折病史，18年前右手示指受伤史，否认高血压、糖尿病、冠心病等其他慢性病史，否认肝炎、结核等传染病病史及密切接触史，否认有药物及食物过敏史，否认有重大外伤及手术史。预防接种史随当地。个人史：生于原籍，无外地及疫区久居史。无吸烟史，偶饮酒，无其他不良嗜好。否认有毒品吸入史及冶游史。14 d内未到过疫情中、高风险地区。婚育史：适龄婚育，育有1子1女，配偶及孩子均体健。家族史：否认其他家族性遗传病及传染病史。入院查体：体温37 ℃，心率65次/分，呼吸频率16次/分，血压131/83 mmHg。腋下肩背部可见2处红色丘疹样皮疹，略突出皮面，压之不褪色（图1）。双上肢皮肤浅感觉正常。各大关节活动僵硬、受限，颈椎生理曲度变直，颈椎活动受限。颈部棘突、椎旁肌、斜方肌及肩胛骨内侧缘无明显压痛、叩击痛。双上肢肌力正常，双侧肱二头肌反射+，双侧肱三头肌腱反射+；
双侧压颈试验-，双侧臂丛牵拉试验-，双侧霍夫曼征-。腰椎生理曲度存在，无腰椎侧弯畸形，腰椎屈曲活动受限。腰部棘突、椎旁肌无明显压痛、叩击痛。双足皮肤浅感觉减退，双下肢肌张力高，双下肢髂腰肌肌力5级，双侧股四头肌肌力5级，双侧胫前肌肌力3~5级，双侧跖屈肌力5级，双侧踇背伸肌力4级。双侧膝腱反射+，双侧跟腱反射+，双侧踝阵挛、髌阵挛未引出，双下肢直腿抬高试验-，加强试验-。腹壁反射存在，双侧babinski征-，双侧足背动脉搏动可触及。
图1 左侧腋下的丘疹样皮疹
1.2 入院诊断 腰椎椎管狭窄；
右锁骨骨折术后；
右手示指缺损。
1.3 入院后检查 颈胸腰椎CT：颈、胸、腰椎退行性变；
C2/3~C6/7椎间盘突出并椎管狭窄；
L3/4~L5/S1椎间盘膨出并L3/4、L4/5水平椎间孔狭窄；
骶管囊肿（S3水平）；
多骨多发致密灶，建议结合临床，必要时进一步ECT检查。ECT：左侧第7前肋、T6、T12右侧份异常放射性分布增高，建议定期复查。冠脉CTA：符合冠状动脉粥样硬化并斑块形成、管腔狭窄CTA表现；
主动脉钙化；
心包积液。胸部CT：双肺及多发实性及磨玻璃小结节灶，边界清，直径均小于0.5 cm；
右肺上叶后段部分支气管壁厚，周围见多发沿肺纹理分布的结节状及粟粒状影，呈树芽征；
少量胸腔积液。全腹部CT：轻度脾大。肺功能：肺通气功能基本正常，轻度弥散功能障碍。肌电图：四肢多发性周围神经损害——运动及感觉神经纤维均受累，受累神经以脱髓鞘损害表现为主，下肢远端可见轴索损伤表现。血生化提示γ球蛋白异常，血清蛋白电泳异常（血清蛋白电泳γ区异常），球蛋白34.8 g/L，β2-MG 4.4 mg/L，LDH 123.4 U/L。颈胸腰椎MR：颈、胸、腰椎及部分部件多发异常信号，转移瘤不除外，C4/5、C5/6、C6/7椎间盘突出并椎管狭窄。患者肝功生化检查结果提示存在单克隆免疫球蛋白，免疫固定电泳显 示IgG κ型，IgG 20.9 g/L，Hb 127 g/L，血 钙2.14 mmol/L，肌 酐84.2 mmol/L，肾 小 球 滤 过 率83 mL/（min·1.73m2），游 离 轻 链κ升 高（比 值0.384）。由于患者存在单克隆的免疫球蛋白，且患者的临床表现不能完全用椎管狭窄解释，脊柱外科请血液科会诊，考虑患者多发性骨髓瘤的可能性大，转入血液科。转科后完善了髂骨骨髓穿刺。骨髓形态学：增生活跃，浆细胞占9%。流式细胞学：浆细胞占4.0%，为异常单克隆浆细胞，表达CD138、CD38、ckappa，不表达CD34、HLA-DR、CD19、CD45、CD7、CD117、CD16、CD13、CD11b、CD27、CD28、clamda。染色体：46，XY［20］。细胞遗传学多发性骨髓瘤相关FISH检测全阴性。达不到多发性骨髓瘤的诊断标准，由于多发性骨髓瘤可能是灶性分布的，继续完善了胸骨骨髓穿刺和骨髓活检（图2）。胸骨的骨髓形态学：浆细胞占9.5%。骨髓病理：骨髓活检示浆细胞占5%~10%，需排除多发性骨髓瘤。上述结果显示患者仍达不到多发性骨髓瘤的诊断标准。为了评估全身骨破坏的情况，完善了全身的PET/CT检查，结果显示：①全身骨质多发斑片状、结节状、点状高密度影，部分病灶呈高FDG代谢（图3）；
纵隔、双侧肺门、双侧颈部、左侧锁骨上区、胸骨左侧多发大小不等淋巴结，部分淋巴结高FDG代谢；
脾大，FDG代谢不高；
双侧胸腔积液，心包积液，盆腔积液，皮下水肿；
②骶骨右侧骨质内低密度灶，呈膨胀性改变，未见FDG代谢，考虑良性病变，骶管囊肿可能，建议结合临床；
③双肺多发结节，未见FDG代谢，建议随访观察；
肺大泡；
④右肺中叶斑片状高密度影，略高FDG代谢，考虑炎性病变，建议复查；
⑤前列腺增生；
⑥直肠、乙状结肠条形高FDG代谢，考虑炎性病变，建议复查；
⑦骨质多发FDG代谢。
图2 胸骨骨髓穿刺见双核浆细胞（400×）
图3 PET/CT检查显示腰椎椎体高FDG代谢
王大川主任医师（脊柱外科）：患者为65岁老年男性，下肢没有上神经元受损的表现，上肢Hoffman征阴性，肱二头肌、肱三头肌反射+。从临床症状来说，患者自下而上表现出下肢的麻木或者乏力，符合脊髓运动神经疾病的普遍发病规律。从体格检查来看，患者上肢出现了典型的上运动神经元受累的体征。从脊柱的MR上来看，不能单纯用退行性变来解释，后来请多学科会诊，考虑不能除外多发性骨髓瘤，所以将该患者转入血液科继续治疗。
于台飞主任医师（医学影像科）：患者的脊柱CT影像显示，锥体内多发高密度结节，应该考虑斑点样骨病，老年人还应该想到骨转移瘤。此外，该患者腰椎椎体附件上也存在高密度灶，所以考虑浆细胞瘤的可能。脊柱的MR影像显示，T2为高信号，T1也为高信号，血管瘤可能性大。但是该患者T2也有斑片状的低信号，T1的骨髓信号花斑样改变，考虑是骨化、硬化类的疾病。结合患者的CT以及MR的检查结果，考虑多发性骨髓瘤、系统性轻链型淀粉样变性、POEMS综合征等浆细胞疾病。
郭守刚主任医师（神经内科）：该患者的定位诊断应该考虑为神经根，定性诊断首先考虑为慢性炎性脱髓鞘性多发神经炎、代谢相关的维生素缺乏导致的神经炎，但暂不支持上述诊断。还要考虑副蛋白血症，比如骨髓瘤、POEMS综合征等，还有肿瘤相关的转移瘤引起的副肿瘤综合征导致的神经系统损害等。
苏莉莉主任医师（呼吸与危重症医学科）：该患者存在双侧微量的胸腔积液，一般以漏出液为主，需要考虑肝肾功能不全导致的低蛋白血症等。但是，该患者存在骨质的异常，并且有单克隆的γ球蛋白，首先应该考虑多发性骨髓瘤、系统性轻链型淀粉样变性、POEMS综合征等浆细胞疾病。
李丽副主任医师（细胞分子遗传学与检验科）：该患者存在浆细胞疾病的症状，2次骨髓穿刺都发现浆细胞比例增高，但是都没有达到多发性骨髓瘤的诊断标准。尽管多发性骨髓瘤是一个局灶性的疾病，但2次骨髓穿刺结果基本能够代表全身骨髓的情况。该患者骨髓的形态学可以看到明显的双核、多核的浆细胞，符合肿瘤性的浆细胞的形态学表现。多发性骨髓瘤流式细胞学一般表现为CD45-、CD56+、CD27-、CD28少量阳性、CD56+。该患者骨髓的流式细胞学表型符合异常浆细胞，尽管该患者CD56阴性，但可以肯定该患者存在浆细胞来源的肿瘤。
林晓燕副主任医师（病理科）：根据本患者骨髓的病理结果，可能无法给出明确的病理诊断。血液系统疾病应该依赖形态学、分子生物学、免疫学、分子遗传学综合的MICM诊断。该患者的骨髓病理免疫组化和流式细胞学的表型一致，不符合经典的浆细胞疾病的表现，结合临床，诊断多发性骨髓瘤证据不足。该患者有浆细胞围绕骨小梁的聚集、异常排列，且该患者合并异常M蛋白，还是应该考虑其他浆细胞疾病。
姚树展主任医师（核医学科）：该老年男性，PET/CT有全身性、多发性的密度增高的病灶，几乎没有低密度病灶，并且这些病灶并非全部FDG代谢增高，需要考虑骨转移，但是找不到原发肿瘤的病灶，并且该患者没有肿瘤指标的升高，所以不支持骨转移。多发性骨髓瘤的PET/CT表现一般为穿凿样的骨质破坏，该患者也不符合。结合患者多浆膜腔积液、多发骨的退行性变，POEMS综合征的可能性大。
党宁宁主任医师（皮肤科）：根据患者的皮疹，首先考虑法布雷病，但是患者的年龄不符合。其次就是POEMS综合征。患者的多发神经病变、单克隆免疫球蛋白血症，以及皮肤的改变，支持POMES综合征。POEMS综合征的常见皮肤改变首先是色素的改变，其次是皮肤的硬化，再次就是血管瘤，以躯干四肢近端为主的血管瘤，此外，还有多毛症。该患者只有血管瘤，皮疹并不是POEMS综合征典型的皮疹表现。进行皮肤病理检查或许能够找到更多的诊断线索。
徐潮主任医师（内分泌代谢病科）：参考皮肤科和影像科的意见，考虑POEMS综合征。回顾患者的胸部CT，可以看到少许的男性乳腺发育（图4），但该患者目前内分泌的表现只有乳腺发育，缺乏其他的指标，如甲状腺功能、肾上腺皮质功能、糖化血红蛋白等激素水平，可以关注该患者内分泌相关指标的改变。
图4 胸部CT显示轻度乳腺发育
本例最终明确诊断：POEMS综合征，腰椎椎管狭窄，锁骨骨折，右手示指挤压伤，冠状动脉粥样硬化性心脏病。同年7月15日给予RD方案化疗［来那度胺25 mg（d1-21），地塞米松20 mg（d1-2、d8-9、d15-16、d21-22）］。目前患者在门诊已经进行了2个周期的RD方案化疗。同年8月11日门诊复查，发现周围神经病变显著改善，免疫球蛋白IgG显著下降。
POEMS综合征是多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤变化综合征的首字母缩写［1］，是不能通过单一的活检或血液检查来证实，只能通过识别一系列症状来诊断的疾病。所以，如果临床上不熟悉这个疾病，不能把上述症状结合起来统一考虑，就很有可能漏诊。并且，POEMS综合征作为一个系统性的疾病，还常伴有其他器官、系统的累及，比如肾脏［2］、肺［3］、骨［4］等。POEMS综合征是一种罕见疾病，发病率约为十万分之三，男性多见［5］。早期诊断、积极治疗才能产生良好的效果，如果没有快速准确的诊断，症状会恶化，预后很差［6］。
POEMS综合征的诊断标准几经变化［7］，目前的诊断标准包括：强制标准2条（周围神经病变和M蛋白），主要标准3条（硬化性骨病、VEGF的升高和Castleman病），次要标准5条（内分泌病变，皮肤病变，浆膜腔积液，肝脾大/淋巴结大，血小板/红细胞增多，视乳头水肿）。诊断需要至少满足2条强制标准，1条主要标准和1条次要标准。本病例以周围神经病变收入院，入院后肌电图发现了脱髓鞘性多发性神经病和单克隆浆的M蛋白，因此首先怀疑多发性骨髓瘤并转入血液科。转入血液科后，经过多次检查，均不能满足多发性骨髓瘤的诊断标准（骨髓中单克隆浆细胞比例大于10%或者活检病理证实的浆细胞瘤，同时满足高钙血症、肾脏损害、贫血、骨破坏或者骨髓异常浆细胞比例超过60%、游离轻链κ/λ比值大于100或者小于0.01、MR发现的大于5 mm的骨破坏症状之一）。在PET/CT寻求全身骨病变时，发现了该病例的骨破坏改变不是骨髓瘤的穿凿样的病变，而是硬化性骨病，同时也发现了浆膜腔的积液。因此，PET/CT考虑不能除外POEMS综合征的情况。经过重新回顾，该病例满足了PEOMS诊断标准中强制标准的全部2条，满足主要标准的VEGF升高，满足次要标准的内分泌病变、浆膜腔积液等2条，符合浆细胞疾病中的POEMS综合征的诊断。
POEMS综合征症状多，因此患者的首诊科室多，需要认真识别。比如该病例的周围神经病变，最初认为是腰椎椎管狭窄压迫所致。但是腰椎CT及MR检查发现了疑似骨破坏的部位，这些不能完全用椎管狭窄的局部压迫来解释。此外，POEMS综合征的患者通常会因为下肢力量的减弱而抱怨行走困难，这作为唯一主诉，也是需要内科医师特别是神经内科医师注意的。临床上，对治疗无反应的慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病患者应怀疑POEMS综合征。
POEMS综合征参照浆细胞疾病治疗，方案由蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊莎佐米、卡非佐米）、免疫调节剂（来那度胺、泊马度胺）、地塞米松组成。符合移植条件的患者，最好能在获得很好的疗效后，尽快进行自体造血干细胞移植。
综上，本例患者最初因为椎管狭窄入院，发现单克隆免疫球蛋白后，怀疑多发性骨髓瘤，但是单克隆浆细胞的比例达不到多发性骨髓瘤的诊断标准，最终经多学科会诊，PET/CT检查后，确诊为POEMS综合征，给予RD方案化疗，从而取得了良好疗效。
利益冲突所有作者声明不存在利益冲突
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