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陈 卓，朴红梅
（延边大学附属医院呼吸内科，吉林 延吉 133000）
肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是指全身静脉系统的栓子经静脉系统回流到右心，阻塞肺动脉系统而引起的以肺循环障碍为基础的一系列临床病理生理综合征。由血栓引起的肺栓塞是最为常见的类型，而血栓主要来源于下肢深静脉。急性肺栓塞的死亡率很高，因此及早诊断与治疗对于减少肺栓塞患者的死亡率至关重要。CT 肺动脉造影（CT pulmonary angiography，CTPA）是最有效、便捷的一线确诊方法，但是它存在一定的禁忌证，如严重的心、肝、肾功能不全者、孕妇等不适用。因此，需要寻找一些方便、价格低廉、侵入性较小的检查方法协助诊断及治疗。此前已有研究确定了许多血清生物标志物在肺栓塞患者中的作用，如血清D-二聚体在急性血栓栓塞事件中会增加。然而，当单独使用这些血清标志物时特异性不强，因为它们在许多其它情况下也会有所升高，包括老年、恶性肿瘤、血流动力学障碍、感染、心脏、肺部疾病等，但若能联合应用，除了能辅助诊断肺栓塞，对其预后也具有一定提示作用。
C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）是一种非糖基化蛋白，主要在肝细胞合成。在机体出现炎症性疾病或受到感染的时候，迅速上升，是一种急性期反应物。在健康人中，正常CRP 水平＜1 mg/dl（正常平均水平随年龄增长而升高）；
而在病理情况下，其水平在最初6～8 h 内升高，大约48 h 后达到峰值35～40 mg/dl。高纯度的CRP 与外周血的单核细胞可诱导组织因子，增强其促凝血活性。此前已有研究证明[1]，CRP 会增加静脉血栓栓塞（venous thromboembolic events，VTE）的风险。Wu YY 等[2]研究发现，大多数肺栓塞患者CRP 水平明显升高可能与肺栓塞的发生有关。Büyüksirin M 等[3]调查了220 例PE 患者，发现CRP 有助于急性PE 患者的危险分层，尤其是伴胸腔积液和肺梗死的患者，其初诊血清CRP 水平显著高于无胸腔积液和肺梗死的患者，且无肺梗死和胸腔积液的患者如果CRP 水平超过8.25 ng/ml，发生肺梗死和胸腔积液的几率会增加2 倍。还有研究将CRP 与白蛋白联合应用，发现在肺栓塞患者中，不仅存在CRP 的升高，还有白蛋白的降低，且CRP/白蛋白是急性肺栓塞患者60 d 死亡率的独立危险因素[4]。因此，CRP 可用于预测早期死亡率，并且可用于PE 的危险分层。
心力衰竭是PE 死亡和循环休克的主要机制，而脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）及NT-proBNP是心力衰竭的标志物，它主要由心室肌细胞合成及分泌，其合成和分泌的主要刺激因素是心室的负荷和（或）室壁张力增加。肺血栓发生时，栓子的机械堵塞造成有效肺血管床的减少，肺循环的阻力增加，并引起肺动脉高压，继而可引起右心室壁张力增加，导致BNP 合成、分泌增加。Jovanovic L 等[5]的一项回顾性研究纳入了726 例确诊PE 的患者，在排除死因与PE 无关的患者后，将剩余患者分为“自发组”与“激发组”，其中“激发组”患者均具有引起静脉血栓形成的高危因素。通过比较入院后24 h 内的血化验指标，发现在自发组中，除D-二聚体外，所有生物标志物的平均水平在死亡患者中均显著升高；
而在激发组中，所有检测的标记物在死亡患者和存活者之间都有显著差异。而BNP 不论是对自发组PE 还是激发组PE，其预测价值均是最强的，证实入院时的BNP 值对30 d 的PE 相关死亡率有非常强的预测价值。因此，BNP 与NT-proBNP 能够作为有效预测PE 死亡率的生物标志物。
血清白蛋白（serum albumin，SA）是人体内血管间隙的主要蛋白质，也是最丰富的循环蛋白，约占血浆总蛋白含量的50%，被认为是一种负急性期反应物，因为机体出现炎症时，SA 水平会下降，这是由于此时肝脏的输出减少，分解代谢增加。部分体内研究表明[6]，炎症在静脉血栓栓塞的发生和发展中起着重要作用，而深静脉血栓症又是肺栓塞的主要原因。当SA 处于生理浓度时，其具有一定的抗炎作用，它可以抑制内皮细胞中的粘附分子，还可选择性地抑制TNF-α 诱导的VCAM-1 表达上调和单核细胞的粘附。此外，SA 还被发现是血小板活化和聚集的重要抑制剂，而血小板的活化是血栓形成的关键步骤，因此SA 水平的降低也可能引起血小板活化和聚集的增加，从而促进肺栓塞的发生与发展。Tanık VO 等[7]的研究发现，在PE 患者中，SA 水平较低的患者更容易发生心源性休克，且需要进行气管插管的概率也显著增加。在平均（21±19）个月的随访期内，SA 水平低的患者近、远期病死率及死亡率均较高。Omar HR 等[8]就SA 水平与肺栓塞严重程度进行了研究，发现大面积急性肺栓塞（Acute pulmonary embolism，APE）患者白蛋白水平明显低于非大面积APE 患者，入院时的SA 水平可以独立预测大面积APE 的发生，SA 水平每降低1 gm/dl，大面积的急性肺栓塞出现的可能性就会增加75%。Hoskin S 等[9]的研究发现，合并低白蛋白血症的PE患者在入院后30 d 和90 d 的短期死亡风险比SA水平正常的患者高2.5 倍。不少人也将白蛋白与其他指标联合运用，如Fang J 等[10]证明了血尿素氮与血清白蛋白比值能够独立预测急性肺栓塞危重患者的死亡率。除此以外，Özcan S 等[11]研究发现，急性肺栓塞患者入院时的尿微量白蛋白水平也对肺栓塞患者的预后有早期预测能力。由此可见，血清及尿液中的白蛋白水平不仅可以评价肺栓塞的严重程度，还可提示患者的预后。
尿素是膳食蛋白质和组织蛋白转化的主要代谢产物，其在血液中的浓度常用血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）表示。Tatlisu MA 等[12]认为BUN 可用于预测APE 患者住院的死亡率，相比较低BUN 组（BUN≤34.5 mg/dl）而言，高BUN 组（BUN≥34.5 mg/dl）住院病死率更高。同时，Gök G 等[13]也发现BUN 是住院死亡率的独立预测因素。这可能是因为肺栓塞时，肺动脉闭塞和血管收缩导致肺动脉压力升高，从而引起右心室扩张及缺血，长时间的右室缺血可导致右室功能障碍，最终引起肾前性氮质血症。肾前性氮质血症时，水钠转运增强，使得近端肾小管重吸收增强，尿素增加，因而BUN 可反映肾脏低灌注状态。BUN 除了可以单独作为PE 死亡率的预测指标外，其与SA、肌酐（Cr）等指标联合应用，也对PE 死亡率具有一定预测作用。Fang J 等[10]研究发现死亡组BUN 与SA 比值（B/A）明显高于存活组，证明B/A 比值是APE 患者ICU 病死率和入院28 d 内全因死亡率的独立预测因子，可独立预测危重的APE 患者的死亡率。Kim H 等[14]的研究则证实BUN、BUN 与Cr比值若升高到一定程度，可增加VTE 的风险。在多因素分析中，BUN/Cr＞15 是VTE 的独立危险因素。所以在治疗急性肺栓塞时，肾功能的检查同样必要，BUN、Cr 的水平可以反映患者发生VTE 的风险，甚至能够预测死亡率。
红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）一种测量红细胞大小变异性的指标，是临床上血常规检查的标准组成部分之一，一般情况下主要用于血液学疾病的评估。生理状态下，RDW会随着年龄、体育锻炼和怀孕而增加，但RDW 与炎症、氧化应激、无效的红细胞生成和红细胞膜特性受损也有密切的关系。已有不少研究证明RDW 的升高与许多心脑血管疾病与呼吸系统疾病的发生发展与死亡风险有关[15]。Zurauskaite G 等[16]调查了4273 例患有内科疾病的成年患者，发现RDW 可作为一种非特异性、全面性的“慢性病预后标记物”。Wang J 等[17]研究发现，在合并PE 的COPD 患者中，RDW 显著增高，可用于预测COPD 患者PE 的发生。Jurin I 等[18]的研究则证明，入院时的RDW 水平可用于急性肺栓塞患者的风险分层。一项对129 例APE 患者的回顾性研究发现[19]，RDW 也与PE 严重程度相关，RDW 越高，越有可能发生严重的PE。Pehlivanlar KM 等[20]的一项研究将56 名受试者分为低RDW 组（RDW＜15.2%）和高RDW 组（RDW≥15.2%），发现随着RDW 水平的增加，发生右室收缩功能不全的风险显著增加，高RDW 水平是急性肺栓塞死亡率的独立预测因子，这一结论也在其它研究中得到证实[21]。综上，RDW 是一种非常全面的标记物，不仅能够预测PE 的发生，还能够用于风险分层，提示PE 的严重程度并预测死亡率。
炎症被认为是PE 患者血液学参数变化的主要机制，在PE 的血栓形成和病理生理过程中起着关键作用[22]，已有不少研究认为中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）对PE的预后有预测价值[23]。一项荟萃研究认为，NLR 水平高的患者短期死亡率增加近9 倍，总体死亡率增加约10 倍。PLR 水平高的患者短期死亡风险增加近7倍，长期死亡风险及总体死亡风险均增加约6 倍。NLR 值升高与总死亡率以及短期死亡率（住院期间及出院后30 d）显著相关；
PLR 升高与总死亡率、短期死亡率和长期死亡率显著相关[24]，其原因可能是APE 病人的中性粒细胞数量升高，而淋巴细胞因为边集、再分布以及凋亡的加速而减少[25]。淋巴细胞/单核细胞比率（LMR）则是反映内皮功能障碍和炎症的标志物，Ertem AG 等[26]发现LMR 在APE 的死亡病例中显著降低，提示低LMR 与短期死亡率之间存在关系，可作为APE 患者短期死亡率的一项独立预测因子，Kose N 等[27]的研究也认为LMR 与NLR、PLR 均与PE 患者预后相关。综上，NLR、LMA、PLR均可用于PE 患者的预后分析，可以评估患者的死亡率，为诊治提供更多思路。
MHR 为单核细胞计数与HDL-C 的比值。通常认为HDL-C 是心血管的保护因子，有助于延缓APE的发生和进展，而单核细胞计数则被发现有助于VTE 的发生与发展。有研究证明[28]，MHR 可用来预测血栓栓塞事件（急性冠脉综合征、静脉血栓栓塞）引起的疾病的死亡率，并被发现是一个独立的因素。Zhang X 等[29]则发现在脑静脉血栓栓塞的患者中，MHR 水平明显升高，可用于其诊断。Avci A 等[30]的一项研究证明MHR 值和急性肺栓塞患者的死亡率独立相关，单核细胞的增加以及HDL 的降低均与急性肺栓塞患者的不良预后相关。因此MHR 可以作为急性肺栓塞患者预后的一个强有力的预测指标。
肌酸激酶同工酶（CK-MB）不仅是检测心肌损伤的生物标志物，主要存在于心脏，在急性缺血时增加，但它也可用于评估PE 患者的预后，并与其他指标一起用于PE 患者的风险分层。一项研究评估了392 例肺栓塞稳定期患者的住院死亡率，发现CK-MB升高的患者死亡率达14%[31]。Lin W 等[32]的一项研究将121 例急性PE 患者根据是否有癌症分为了无癌组与癌症组，并分析了他们住院期间的生化参数，发现CK-MB 水平的增高不仅与新发癌症有关，而且高水平CK-MB 患者30 d 存活率也更低。因此，当肺栓塞患者CK-MB 升高的时候，需要警惕不良预后，尤其是对于合并癌症的肺栓塞患者。
血小板平均体积（mean platelet volume，MPV）是对血小板大小的测量，是评估血小板功能和活性的广泛使用的指标。大血小板含有更多的致密颗粒，产生更多的血管活性因子和血栓前因子（例如血栓素A2、5-羟色胺等），分泌更多的膜受体，并且聚集得更快，MPV 水平增高通常意味着止血反应的加速以及血栓形成倾向，Díaz JM 等[33]的研究证实，MPV可独立预测静脉栓塞疾病的死亡率；
Farah R 等[34]则证实MPV 对深静脉血栓的形成具有强有力的预测作用。Araz O 等[35]研究证实，MPV 不仅可以预测PE患者的死亡率，且是肺栓塞复发的一个指标，对预测复发有一定的价值。因此，MPV 可作为血栓性疾病发生和预后不良的预测指标。
PDW 是血小板体积分布的相对宽度，是衡量血小板异质性的指标，在血小板活化过程中会增加。近年来有不少研究证明了PDW 可以通过影响深静脉血栓形成从而导致肺栓塞。一项研究发现，在术后发生深静脉血栓形成的患者中，PDW 显著降低，提示它能够用于预测手术患者术后深静脉血栓的形成，并且当其与D 二聚体联用时，预测效果会更好[36]。Oguz S[37]的研究则分析了RDW 及PDW 与深静脉血栓形成患者的死亡率关系，证明了RDW 值的增加可能与深静脉血栓形成有关，PDW 值的增加则可能与死亡率有关。深静脉血栓容易脱落，从而进一步引起急性肺栓塞，从而导致患者的死亡，PDW 可通过影响深静脉血栓的形成从而间接影响肺栓塞的发生与发展，可作为评价PE 发生的一项指标。
预后营养指数（prognosis nutrition index，PNI）是一种以炎症为基础的营养评分，最初是用来评估胃肠道手术患者的围手术期免疫营养状况和手术风险的。其计算公式为：PNI=10×血清白蛋白值（g/dl）+0.005×外周血淋巴细胞计数（per mm3）。不少研究发现其还可以用于预测术后并发症的发生，如VTE、感染[38]。Iguchi T 等[39]的研究发现，PNI≤44.3 与术后深静脉血栓形成的风险独立相关。Hayıroglu MI 等[40]的研究则直接证明了PNI 是PE 患者生存的独立预后因素，PNI 低的患者预后较差，提示患者的营养状态也是决定PE 患者预后情况重要的一个因素。可见在肺栓塞患者的管理中，除了溶栓治疗及基础的抗凝治疗外，患者的营养支持治疗也是不可忽视的一部分，是影响肺栓塞患者长期预后的重要部分。
血细胞计数、CRP、BUN、PDW、MPV、SA 及BNP等生物标志物是能够在住院患者入院常规检查里轻松获取的指标，许多研究已经证实了他们在PE 中的应用价值，且这些血清生物标记物具有简便、价廉、侵入性小等优势。并且他们之间的联合应用也能够进一步辅助肺栓塞的诊断及预后，如NLR、PLR等。综合应用这些指标有望辅助临床医生对肺栓塞患者进行危险分层，从而进一步指导后续治疗方案，并且在治疗中通过复查这些指标来动态观察患者的情况，指导临床医生调整药物或者制定出新的治疗方案，甚至有望基于这些血化验指标建立一个全新的肺栓塞预后评分体系。更重要的是，相对于CTPA等检查，这些血化验成本低，能够有效减轻患者的经济负担，也更便于追踪患者病情。
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