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谢菡，陈思煌，2，陈大宇，李俐，葛卫红
(1.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008；
2.中国药科大学基础医学与临床药学学院，南京 210009)
自2016年我国明确开展仿制药一致性评价以来，基于科学的技术指导相关原则与公告已明确覆盖多个方面：参比制剂的遴选、生物等效性试验的规定、化学药品口服固体制剂仿制药的要求和注射剂仿制药的要求等[1]。然而以药动学参数作为终点评价指标的生物等效性试验所引起的对仿制药临床效果的质疑表明，仿制药的临床研究不能够被忽视，被替代[2-3]。为评价已通过一致性评价药品的临床效果，先后已有对莫西沙星、阿托伐他汀、氯吡格雷等药物展开临床安全性和有效性研究。研究结果表明，通过一致性评价在药品临床使用过程中，有效性和或安全性方面依然有可能存在差异[4-6]。而由于临床试验的数量不足和质量混杂，也使得荟萃分析无法给出关于通过一致性评价的药品有效性和安全性比较的明确结论[7]。因此，通过一致性评价药品的临床效果评价结果，依然需要基于真实世界的研究去补充和完善。
术后疼痛属于急性疼痛，良好的术后疼痛管理能够加速患者术后康复、减少术后并发症，同时提高生活质量[8]。术后疼痛管理提倡患者无禁忌证时，应提供包括非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)在内的多模式镇痛[9-10]。氟比洛芬酯、酮咯酸和帕瑞昔布是常见的注射用NSAIDs。2020年起南京鼓楼医院氟比洛芬酯注射液由2个厂家提供，2个厂家的药物已通过临床前一致性评价。本研究基于真实世界数据，对2个厂家氟比洛芬酯注射液临床有效性和安全性进行观察性研究。
1.1数据来源 研究为基于真实世界数据的回顾性队列研究，提取2019年1月—2020年12月南京大学医学院附属鼓楼医院骨科、普外科患者术中登记数据库和临床药师术后随访数据库中患者基线数据和术后随访数据。患者基线特征包括患者性别，身高，体质量，美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA) 分级，手术类型和术中镇痛药物(芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、右美托咪啶、地佐辛、酮咯酸和氟比洛芬酯)的使用情况。患者术后随访数据包括术后镇痛药物种类及用法用量，术后患者动态及静态6，24，48及72 h视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评分，术后患者6，24，48及72 h睡眠质量，术后患者疼痛补救次数(指术后除常规疼痛药物以外加用镇痛药物，如口服或静脉使用NSAIDs、曲马多、地佐辛和/或肌内注射哌替啶的次数)和术后72 h内患者出现的不良反应。
将目标患者依照术后单独使用不同厂家氟比洛芬酯注射液分为两组，A组：使用A厂家氟比洛芬酯注射液(商品名：安抚，江苏省集采中选药物)；
B组：使用B厂家氟比洛芬酯注射液(商品名：凯纷，非江苏省中选药物)。A药与B药用法用量为50 mg，静脉滴注，每日2次。
1.2纳入和排除标准 纳入标准：①术后单独使用氟比洛芬酯注射液进行镇痛；
②ASA分级为Ⅰ-Ⅲ级；
③年龄为20～75岁。排除标准：缺乏术后随访完整静态和动态6，24，48及72 h VAS评分的患者。
1.3临床效果指标 有效性主要指标：疼痛控制良好的患者比例(疼痛控制指术后6，24，48和72 h静息或活动VAS评分均<4分)及术后6，24，48和72 h静息或活动VAS评分；
次要指标包括睡眠质量良好的患者比例(睡眠质量良好指术后6，24，48和72 h睡眠质量评价均为A级)、补救次数；
安全性主要指标：术后72 h内患者不良反应发生次数。次要指标：从手术结束至出院发生氟比洛芬酯注射液相关不良反应的患者比例。
1.4手术术后预期疼痛分级 比较患者基本特征时，将对比患者手术类型，以降低不同手术术后产生的不同程度疼痛对结局指标的影响。基于中华医学会麻醉学分会提出的不同类型手术术后预期疼痛强度分级与文献报道，将骨科常见的手术类型分为腰椎手术(中度疼痛)、胸椎手术(中度疼痛)、颈椎手术(重度疼痛)及脊柱侧弯手术(重度疼痛)；
将普外科常见手术类型分为开腹探查术(轻度疼痛)、腹腔镜手术(轻度疼痛)、腹部手术(胃、肝胆、胰脏、脾脏、小肠、结直肠和多部位手术，重度疼痛)[11-12]。
1.6倾向性评分匹配 当纳入研究的患者基线水平差异有统计学意义时，使用R语言软件(版本4.1.0)进行倾向性评分匹配(propensity score matching，PSM)。匹配方法选择最邻近配比。比值设置1：1。卡钳值为0.2。
研究共纳入患者1009例，其中术中未使用芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、右美托咪啶、地佐辛、酮咯酸和氟比洛芬酯的患者在原数据集中分别为326例(32.31%)、711例(70.47%)、14例(1.39%)、57例(5.65%)、700例(69.38%)和752例(74.53%)，即大部分患者术中均使用瑞芬太尼和右美托咪啶。为此在进行倾向性匹配时，将芬太尼、舒芬太尼、地佐辛、酮咯酸和氟比洛芬酯均用是否使用来替代原剂量。由于1009例患者基本特征差异有统计学意义，使用PSM以降低差异的显著性。具体流程见图1。经PSM后，无纳入患者术中使用舒芬太尼，两组患者各235例，基线水平趋于一致，见表1。
表1 入组患者基线特征
图1 患者入组流程
2.1有效性 术后随访患者72 h， A组达到疼痛控制良好131例(55.7%)，B组174例(74.0%)，两组差异有统计学意义(P<0.01)，A组疼痛控制无效104例，B组61例。对不同时间点VAS评分进行比较，术后6 h静息、6 h活动、24 h静息、48 h静息、72 h静息状态下A组VAS评分均高于B组，且差异有统计学意义；
术后24 ，48，72 h活动的VAS评分差异无统计学意义。A组睡眠质量良好87.7%，B组为80.4%，差异有统计学意义(P=0.032)。术后镇痛药物疗效不足进行的补救次数，A组为(0.5±1.1) 次，B组为(0.2±0.5) 次，差异有统计学意义(P<0.01)。
2.2安全性 术后随访患者72 h，两组患者总不良反应数及呕吐次数相似；
最常见药物不良反应为呕吐、恶心、头晕，两组患者发生率相似；
主要心血管不良事件为胸闷、高血压、低血压、心悸，两组患者发生率相似；
两组患者均未观察到皮肤变态反应、胃肠道出血症状、肾衰竭、肝损伤和严重心血管事件。但A组出现过敏性休克患者1例。具体见表2。
表2 两组患者使用氟比洛芬酯安全性指标比较
氟比洛芬酯注射液是我国术后镇痛中常用的NSAIDs，也是药品集中带量采购(以下简称“集采”)品种。氟比洛芬酯是脂微球靶向的NSAIDs，对手术部位和炎性组织具有高亲和性。药物进入体内靶向分布后水解成氟比洛芬，抑制前列腺素合成发挥镇痛作用[13]。在上腹部手术和骨科手术的随机临床试验中，氟比洛芬酯表现出足够的镇痛有效性和安全性[14-16]。在对我国术后使用氟比洛芬酯患者镇痛效果评价的荟萃分析显示，氟比洛芬酯能有效降低疼痛评分、恶心和呕吐发生率[17]。本研究是我国第一项对比两厂家氟比洛芬酯注射液临床安全性、有效性的研究，研究结果不仅能为临床提供选药依据，也能为“集采”品种的选择提供依据。
本研究利用医院电子医疗信息系统和临床药师术后随访记录的真实世界数据结合PSM，完成氟比洛芬酯注射液仿制药的临床有效性和安全性评价[18]。真实世界研究的数据来源常是电子医疗信息、医保信息和疾病登记表等，可结合现代统计方法来评估药品的安全性、有效性完成上市后再评价[19]。PSM利用匹配、分层和逆概率加权等方式控制混杂因素的影响，使得非随机对照研究甚至真实世界研究控制混杂因素的程度得以贴近随机对照试验[20]。使用PSM基线平衡后研究才具有可比性，结果更可靠。建立统一的评价框架和体系是对药品集中带量采购政策的发展和完善，也是对人民健康的保证。
A厂家氟比洛芬酯注射液镇痛疗效明显不足，原因可能有以下两点。①通过一致性评价的仿制药没有充足的临床试验数据支持该药品临床疗效。我国仿制药一致性评价生物等效性的终点评价指标一般是药动学参数，90%置信区间是80%～125%，虽然通过一致性评价但是临床疗效未必一致。本研究是迄今为止第一项关于A厂家药品的临床效果研究，可见该药品临床数据匮乏。②药物制剂相关因素也会对仿制药临床疗效产生影响。原辅料的质量控制不佳、制剂的处方工艺水平不高和药品质量检验标准较低等均会导致仿制药临床疗效与原研药品产生差异[21]。尤其脂微球载体技术对制剂的处方工艺水平要求严格，处方的构成和辅料的种类显著影响药品质量[22]。
围手术期使用氟比洛芬酯的常见不良反应是恶心、呕吐、血压升高和皮肤变态反应等，罕见与时间和剂量相关的不良反应，如胃肠道出血、心血管风险、心力衰竭、肾衰竭和肝损伤[23]。本研究术后随访72 h未能观察显著的严重不良反应，两厂家药品安全性相似。但A厂家药品在使用过程中出现过1例过敏性休克。未来研究将延长随访时间，以进一步验证A厂家药品安全性。
本研究结果表示，术后使用A药或者B药安全性相似，但是A药有效性低于B药。有效性较低明确反映在疼痛控制良好比例较低、不同时间点VAS评分部分较高以及需要镇痛药物补救的次数较多。
本研究的局限性表现在仅是单中心研究，未进行多地区、多中心联合研究，为了进一步对比不同厂家氟比洛芬酯注射液的有效性和安全性，未来将联合不同地区不同医院进行多中心的真实世界临床效果评价，更全面地评估两厂家药品的临床效果。
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