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刘南南，李 卫，赵守松
肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是各种终末期肝病主要死亡原因之一，而轻微型肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)是HE较早期相对隐匿的阶段[1]。MHE会导致患者健康相关生活质量和驾驶安全性下降，如不及时干预，短期可进展为显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy，OHE)，死亡风险增加[2-4]。MHE发病隐匿，缺乏能识别的临床表现，早期诊断较困难，目前国际上尚缺乏统一公认的诊断标准。我国主要参照2018年中华医学会发布的肝硬化《肝性脑病诊疗指南》中关于MHE的诊断标准[1]，对肝硬化患者进行MHE筛查，操作相对复杂且耗时、专业性较强，临床广泛开展难度较大。近年来研究显示简化版动物命名试验(simplified animal naming test，S-ANT)可作为一种简便、易行的筛查肝硬化并发MHE的工具[5]。本研究选用HE心理学评分(psychometric hepatic encephalopathy score，PHES)中的数字连接试验A(number connection test-A，NCT-A)、数字符号试验(digit symbol test，DST)和动物命名测试(animal naming test，ANT)筛查肝硬化并发MHE患者，采用S-ANT[5]与上述检测结果进行比较，以探讨S-ANT对MHE的诊断效能，并分析肝硬化并发MHE相关的影响因素，我们相信这些研究将有助于临床医生早期识别高危肝硬化并发MHE患者，现报道如下。
1.1 病例来源 2020年7月～2021年6月于蚌埠医学院第一附属医院感染病科和阜阳市第二人民医院肝病科住院治疗的肝硬化患者142例，符合2019年修订的肝硬化诊治指南的诊断标准[6]。排除标准：(1)存在严重的精神、心理或神经系统疾病；
(2)2周内应用过镇静剂或麻醉药物等其他影响中枢神经系统的药物；
(3)2周内发生OHE或上消化道大出血；
(4)经颈静脉门体分流术后；
(5)因智力或视力等不能完成测试。本研究经阜阳市第二人民医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。
1.2 测试方法 NCT-A是将1～25号数字随机分布在纸上，让受试者按从小到大顺序连接起来，记录完成时间[7]；
DST是按照1～9号在数字下面相对应地放上符号，受试者在90 s内按顺序依次写出与数字相对应的符号数，计算得分；
ANT是一种语义流畅性测试，要求受试者在1 min内讲出尽可能多的动物名称，重复的和错误的被排除在外，计算得分；
S-ANT是在ANT的基础上，校正因年龄和受教育年限造成的影响，对受教育年限<8年的患者，结果增加3只动物；
对受教育年限<8年和年龄>80岁的患者，结果增加6只动物，最后统计数量并计算得分[5,8,9]。NCT-A、DST和ANT均阳性，则诊断为MHE[1]。
1.3 临床检测 在入院24 h内完成血氨、血常规、肝肾功能、电解质、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和凝血功能指标等相关实验室检测。
2.1 一般资料 在本组142例患者中，乙型肝炎肝硬化99例，乙型肝炎合并酒精性肝硬化27例，其他原因导致的肝硬化16例(包括布加综合征4例，原发性胆汁性胆管炎3例，丙型肝炎肝硬化3例和不明原因者6例)；
在142例肝硬化患者中，发生MHE者39例(27.5%)；
肝硬化并发MHE组年龄、受教育年限和不同肝硬化病因与无MHE组比，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组Child-Pugh分级比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。
2.2 两组常规实验室指标比较 单因素分析结果显示，MHE组WBC、PT、TBIL、Alb、sCr、Na+、CRP与无MHE组比较，差异无显著性统计学意义(P>0.05)，而PLT计数和血氨水平与无MHE组比，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。
2.3 两组测试结果比较 两组NCT-A、DST、ANT和S-ANT结果比较，差异均有统计学意义(P<0.05，表3)。
表3 并发MHE与无MHE组测试结果比较
2.4 多因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析结果显示，年龄(OR=1.07，95%CI 1.02～1.14，P<0.05)、受教育年限(OR=0.78，95%CI 0.65～0.94，P<0.05)和血氨水平(OR=1.02，95%CI 1.00～1.04，P<0.05)是发生MHE的独立影响因素。
2.5 S-ANT诊断肝硬化患者并发MHE的价值 绘制ROC曲线分析并计算曲线下面积(AUC)为0.781，最佳截断点为S-ANT<16分，其敏感度为71.8%，特异度为84.5%(图1)。
图1 S-ANT诊断肝硬化并发MHE的ROC曲线
MHE是肝硬化常见的并发症之一，但临床上经常未能早期识别和诊断MHE。本研究通过对MHE发生相关因素进行分析，筛查高危患者，有助于提高MHE的诊断效能。2013年我国进行的一项多中心研究结果显示，MHE发生与肝硬化失代偿程度相关，Child-Pugh C级患者MHE患病率更高[10-12]。另外，国外学者进行的一项肝硬化患者MHE患病率及相关因素研究结果也显示，Child-Pugh分级越差，MHE发生风险越大，是其独立的预测因素[13-16]。本研究显示，不同Child-Pugh分级患者MHE患病率未见统计学差异，与以往研究结果不同，原因可能与样本数少和部分Child-Pugh B/C级患者存在OHE影响了统计结果有关，需进一步扩大样本量研究。
HE发病机制还未完全阐明，目前以氨中毒学说被广泛认同[17]。国内外指南推荐的用于治疗HE的常用药物有乳果糖、门冬氨酸鸟氨酸、利福昔明等，均是通过减少氨吸收和促进氨代谢，降低血氨水平[1,18]。2021年喀麦隆的一项多中心前瞻性研究显示年龄和受教育程度与MHE发生相关[15]。本研究结果显示，年龄、受教育程度和血氨水平与肝硬化患者MHE发生相关(P<0.05)，多因素Logistic回归分析结果显示年龄增长、受教育年限较低、血氨异常升高是肝硬化并发MHE的独立危险因素，临床上对这类患者应该常规进行MHE的筛查。
早期识别和诊断MHE可以改善患者生活质量和预后。临床上最常用的筛查方法包括NCT-A和NCT-B、DST、轨迹描绘试验、系列打点试验等测试试验，并且已经有多个国家建立更符合本国国情的诊断方法[18,19]。2018年我国发布的MHE的诊断标准是2项异常联合新的心理测试方法或神经生理学检查1项异常[1]。2020年ISHEN肝性脑病共识意见指出，不建议将2个或更多测试联合起来确定MHE的诊断。
MHE患者存在轻度认知功能障碍，会损害患者语言流利性。S-ANT是一种语言-语义流畅性测试工具。有人提出了一个三步临界值(S-ANT≥15为0级，10≤S-ANT<15为1级，S-ANT<10 为2级)，对于临界值<15只动物，其诊断MHE的敏感度为78%，特异度为63%。关于S-ANT筛查MHE的研究结果显示，临界值<15只动物，其敏感度为78%，特异度为63%[20]。本研究应用年龄和受教育程度调整后的S-ANT结果显示，对于临界值<16只动物时，其诊断MHE的敏感度为71.8%，特异度为84.5%。尽管亚洲和欧洲肝硬化病因不同，但与之前的研究得出了相似的结论。因此，S-ANT被证明用于诊断MHE具有较高的敏感性和特异性，较传统的心理和神经生理学检查相比，有着快速、简便、价廉的优势。
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