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刘亮亮，闫 利，靳 颖，张 引，刘慧敏，韩海燕，李国强
耐碳青霉烯细菌(carbapenem-resistant organism，CRO)感染是重症监护室(ICU)经常面临的棘手问题，临床可选择药物少，病死率高。2019年末，头孢他啶/阿维巴坦(CZA)在国内上市，它对产Ambler A、C和D类内酰胺酶，包括超广谱内酰胺酶(extended spectrum-lactamases，ESBLs)、头孢菌素酶和碳青霉烯酶(如KPC和OXA-48碳青霉烯酶)的细菌具有出色的体外活性，增加了一个临床治疗选择，解决了部分产碳青霉烯酶细菌感染问题。但是，CZA对于产B类金属内酰胺酶(MBL)，如新德里金属β-内酰胺酶(NDM)的细菌仍无效，而单环内酰胺类抗生素氨曲南(ATM)虽可被某些广谱A类和C类内酰胺酶水解，但不被MBL水解，ATM对于单产MBL的CRO是有效的[1]。对于存在多重耐药机制产MBL的CRO，体外实验显示ATM/CZA具有良好抗菌活性。ATM/CZA联合治疗方案国外也有多篇文献报道，但目前国内尚未见ATM/CZA联合治疗产NDM-5的耐碳青霉烯酶霍氏肠杆菌报道[2,3]，本文首次报告烧伤合并血流感染相关病例1例，并对相关文献进行复习，旨在提高对ATM/CZA联合治疗产MBL的CRO感染的认识。
患者，男，54岁，主因“热钢材致伤躯干2 h”于2020-10-01收入我院烧伤科，既往体健，入院诊断：烧伤，52%总体表面积(TBSA)，其中四肢4%为深Ⅱ°，躯干、臀部、四肢48%为Ⅲ°。血常规：白细胞26.57×109/L，中性粒细胞绝对值24.05×109/L，中性粒细胞百分比90.4%，淋巴细胞绝对值1.32×109/L，淋巴细胞百分比5%，红细胞5.41×1012/L，血红蛋白179 g/L，血小板293×109/L。于入院第2、4天行四肢及躯干清创、自体皮+异体皮移植术。2020-10-26出现发热，最高体温38.5 ℃，给予美罗培南、莫西沙星、利奈唑胺等抗感染治疗无效，体温37.8～38.7 ℃。2020-10-30再次行自体皮+异体皮移植术。2020-11-04创面分泌物培养、血培养结果为阴沟肠杆菌；
药敏结果(MIC单位，g/ml): 左氧氟沙星MIC=4，头孢他啶MIC≥64，亚胺培南MIC≥16，厄他培南MIC≥8，头孢哌酮/舒巴坦MIC≥64，头孢曲松MIC≥64；
复方新诺明MIC≤20，替加环素MIC=1，烧伤科根据药敏结果调整抗生素为美罗培南(1 g，1次/8 h)联合替加环素(首剂100 mg；
50 mg，1次/12 h)，发热症状未缓解，最高体温达40 ℃，降钙素原(PCT)呈逐渐升高(11月7日0.15 ng/ml，11月14日7.79 ng/ml)，于2020-11-15转入呼吸与危重症医学科。
转入时有明显创面，血常规：白细胞17.65×109/L，中性粒细胞绝对值13.45×109/L，中性粒细胞百分比76.3%，淋巴细胞绝对值2.62×109/L，淋巴细胞百分比14.8%，红细胞4.21×1012/L，血红蛋白127 g/L，血小板146×109/L。肝肾功能示白蛋白26.7 g/L，总蛋白54.4 g/L，总胆红素11.0 μmol/L，谷丙转氨酶22 U/L，谷草转氨酶51 U/L↑(15～40 U/L)，γ-谷氨酰转肽酶15 U/L，尿素氮10.2 mmol/L↑(3.1～8.0 mmol/L)，肌酐32 mol/L↓(57～97 mol/L)，PCT11.38 ng/ml。调整抗生素为CZA(2.5 g，1/8 h，4 h泵入)联合替加环素(100 mg，1/d)，同时积极给予营养支持、输血、输注人血白蛋白等支持治疗。2020-11-17躯干及四肢创面分泌物拭子送病原微生物宏基因组检测(mNGS)示阴沟肠杆菌复合群(霍氏肠杆菌)，血标本mNGS检测结果回报为霍氏肠杆菌，继续进行4 d血培养结果仍为阴沟肠杆菌(药敏结果与11月4日相同)，将创面分泌物拭子标本(11月17日)、血标本(11月18日)和血培养阳性样本(11月23日)行细菌鉴定确定为阴沟肠杆菌复合群中霍氏肠杆菌，为同一菌株，通过全基因组测序(Illumina)发现β内酰胺耐药基因为blaNDM-5、blaACT-36、blaCTX-M-14，三个耐药基因的长度分被为270、381、291 bp，组装序列均能100%覆盖，其中基因blaNDM-5 和blaCTX-M-14完全匹配。
截至2020-11-23，患者仍每日发热，体温38.3～39.5 ℃，按照菌种鉴定、耐药基因情况和联合药敏试验结果，2020-11-23调整抗生素为CZA(2.5 g，1次/8 h，4 h泵入)联合ATM(2 g，1次/6 h，2 h泵入)，继续每日留取血培养送检，联合用药24 h血培养转阴性，此后换药或手术(于综合重症医学科期间再次行3次创面清创植皮手术)后仍有间断发热，多次复查细菌血培养均为阴性，PCT由9.86 ng/ml下降至0.05 ng/ml。2020-12-30生命体征稳定，创面基本封闭，体温正常，复查血常规、肝肾功能、PCT<0.05 ng/ml，停止ATM/CZA联合用药，转至烧伤科继续康复治疗。
目前，世界范围内的产MBL菌株主要包括铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和肠杆菌属。B类金属内酰胺酶(MBL)包括维罗纳整合子编码金属β内酰胺酶(verona-integron-encoded metallo-beta-lactamase,VTM)、亚胺培南水解β内酰胺酶(imipenem-hydrolyzing-beta-lactamase,IMP)和NDM，这些酶几乎能水解除氨曲南(ATM)外的所有β内酰胺类抗生素。对于产NDM的耐碳青霉烯类肠杆菌属细菌，单用ATM或CZA均无明显效果。2016年国外首次报道经米诺环素和多黏菌素E治疗无效的产MBL的嗜麦芽窄食假单胞菌血流感染患者经ATM/CZA联合治疗后细菌被迅速清除，90 d后随访无复发[4]。随着CZA的正式上市，对于产MBL的CRO导致的严重感染，ATM/CZA联合治疗成功病例逐渐增多。Benchetrit等[5]2020年报告2例产NDM-1肺炎克雷伯氏菌感染移植术后病例。在治疗结束后3～4周，其他部位产NDM-1肺炎克雷伯氏菌感染复发，相同ATM/CZA治疗方案仍然有效。
除对产MBL的嗜麦芽窄食单胞菌及肺炎克雷伯菌表现出良好抗菌效果外，ATM/CZA联合对于合并产NDM-1及IMP的阴沟肠杆菌亦具有较好的抗菌效果。2017年Marshall等[1]报道ATM/CZA联合成功治疗产NDM-1阴沟肠杆菌导致置换后关节腔感染病例。Cairns等[6]报道4例器官移植术后产IMP-4阴沟肠杆菌感染病例，给予ATM/CZA联合治疗后均获得快速细菌清除，3例治愈，1例死于骨髓移植的其他合并症。有学者对1例产NDM-1和KPC-4霍氏肠杆菌血液病伴血流感染患儿进行报告，在CZA治疗无效后给予ATM/CZA联合治疗2周，临床和细菌学均治愈[7]。ATM/CZA联合用药的原理在于通过阿维巴坦抑制除MBL外其他内酰胺酶，使其不能水解ATM，而ATM对MBL保持稳定，从而保留ATM对产B类金属酶肠杆菌科细菌的“攻击”活性。
综合以上文献，对于单产NDM-1或IMP-4，或同时产KPC或OXA-48的CRO感染(包括血流感染、深部组织感染等)，ATM/CZA联合治疗均有效且相对安全。ATM/CZA联合治疗与其他治疗方案相比，死亡风险降低60%，治疗失败率降低70%，住院时间缩短50%。同时，ATM/CZA联合方案急性肾损伤的发病率(1.9%)也明显低于以多黏菌素E为基础的其他联合方案(33.3%)[8-10]。
目前，关于ATM/CZA联合使用的最佳剂量及用药方式(静脉输注或持续泵入)临床仍存在争议。原因在于两药联合后其最佳药代动力学/药效学(PK/PD)目标尚不明确。CZA的PK/PD目标为游离头孢他啶浓度大于8 mg/L超过用药间隔时间50%和游离阿维巴坦浓度大于1mg/L超过用药间隔时间50%。目前推荐剂量的目标达成可能性超过90%[11]。每6 h以1500 mg/500 mg 的ATM/AVI治疗PK/PD目标的达成可能性超过90%[12]。Yasmin等[7]的治疗方案中CZA以50 mg/kg与ATM 50 mg/kg的剂量，均按8 h/1次并延长输注3 h，监测药物浓度证实ATM/AVI均达到PD目标。但Falcone等[8]的研究中，CZA以2.5 g的剂量8 h/1次，50%延长输注2 h，50%为持续泵入，ATM 2 g的剂量，8 h/1次并延长输注2 h，临床证实能达到PK/PD目标。ATM/CZA联合治疗后8 h内即可观察到杀菌作用，48 h内病原体完全清除，7 d内无细菌再次生长及耐药产生。先给予CZA再给予ATM方案劣于同时给药，延长输注时间增加杀菌作用[13]。
本例烧伤患者普通血细菌培养为阴沟肠杆菌，经mNGS检测创面分泌物及外周血、菌种鉴定明确为阴沟肠杆菌复合群中的霍氏肠杆菌。阴沟肠杆菌复合体(enterobacter cloacae complex，ECC)包含阴沟肠杆菌、霍氏肠杆菌等多个菌种及亚种，近年来，耐碳青霉烯ECC菌株临床检出率逐年升高，其中霍氏肠杆菌是最为主要的菌种。NDM-1是其携带最主要耐药基因[14]。与NDM-1不同，NDM-5具有更强的水解内酰胺类抗生素的能力。NDM-5主要在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌中检测到[15,16]，霍氏肠杆菌检测出NDM-5是首次报道，国内尚无ATM/CZA联合治疗产NDM-5霍氏肠杆菌的临床病例报道。本例患者转入重症科后，我们采用CZA联合替加环素治疗，并未有效控制感染，血培养仍为阳性。重新调整为ATM/CZA联合治疗的最大剂量杀菌方案(ATM 2g，1次/6 h静脉泵入，同时给予CZA 2.5 g，1次/8 h静脉泵入)，24 h后血培养转阴，感染得到有效控制。另外，体外联合药敏试验提示，单用CZA无效，而ATM/CZA联合后ATM的MIC由24 g/ml降至0.25 g/ml，提高了ATM对产NDM-5霍氏肠杆菌的抗菌效果。结合诊疗过程及药敏试验结果，证明ATM/CZA联用对产NDM-5霍氏肠杆菌同样有效。
总之，本例烧伤合并血流感染患者采用ATM/CZA联合方案是治疗产NDM-5的霍氏肠杆菌感染的一个重要选择，效果明显。特别是对于肾功能正常的患者，常规剂量CZA联合高剂量ATM能增加杀菌作用、改善预后，应引起临床高度重视。
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