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李 华,郭志娟
转甲状腺素蛋白淀粉样变性(transthyretin amyloidosis，ATTR)是罕见的常染色体显性遗传病，因转甲状腺素蛋白(transthyretin，TTR)基因突变导致错误折叠的TTR在组织中沉积，表现为感觉运动性周围神经病、中枢神经系统淀粉样变性和非神经系统病变[1]。TTR基因c.424G>A(p.Val142Ile)位点突变较为常见，常表现为心脏受累[2]，中枢神经受累鲜有报道。本文对解放军总医院第三医学中心神经内科收治的1例ATTR病例进行分析，旨在提高对共济失调疾病的鉴别诊断。
1.1 病史介绍 患者，男，52岁，主因“行走不稳2年加重伴言语不清8个月”于2020-08-23收入院。自诉于2017年12月无明显诱因出现双腿发僵，站立时僵硬明显，行走不稳，拿东西或搬动重物时动作缓慢，起步行走时，启动困难，爬楼时腿软摇晃不稳，但不影响日常生活及工作。2018年2月行走不稳较前明显，上下楼梯不稳，双下肢乏力，遇凉后双腿僵硬明显，未就诊。2020年1月开始出现言语含糊，舌根发硬，语调稍显顿挫，偶有饮水呛咳，且持物不准，行走不稳，上下楼梯摇晃等症状持续存在，且缓慢加重，为求治来院。精神状态良好，食欲正常，睡眠正常，体重无明显变化，尿便正常。既往史：2000年诊断高血压，长期口服拜新同、缬沙坦胶囊、比索洛尔，血压控制在120/80 mmHg。2018年诊断糖尿病，长期口服二甲双胍片，空腹血糖控制<5 mmol/L，无吸烟饮酒史。其母50岁开始出现行走不稳，目前已不能独自行走；
其父72岁时因脑梗死去世。
1.2 入院查体 体温36.3 ℃，脉搏76次/min，呼吸18次/min，卧位血压130/85 mmHg，立位血压128/80 mmHg，身高170 cm，体质量70 kg，BMI 24.22 kg/m2。发育正常，营养良好，心、肺、腹检查未见明显异常。神经系统：神清，构音障碍。记忆力、理解力、计算力可，粗测嗅觉、视力正常，视乳头无水肿，A/V=1∶2，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，双眼球各方向活动自如，无眼震，无复视。双侧额纹对称，闭目有力，双侧鼻唇沟对称，示齿口角无歪斜，鼓腮不漏气。粗测听力正常，任内试验：气导>骨导，韦伯试验居中。软腭活动度可，咽反射存在，转头、耸肩有力，伸舌居中。四肢肌力5级，肌张力正常，双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，双侧音叉震动觉存在，双侧痛温觉正常存在，四肢腱反射(++)，双侧Babinski′征(+)，颈软，Kernig征(-)。
1.3 相关检查 入院后行血常规、生化全项、凝血四项、糖化血红蛋白、维生素B12浓度、叶酸浓度、甲状腺功能、肿瘤标记物、自身抗体谱、易栓组合、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体、蛋白电泳、风湿三项、动态红细胞沉降率、肝炎性病均未见明显异常。超声心动图：三尖瓣少量反流，两心室舒张功能减低，收缩功能正常。腹部超声示：肝脏、胆囊、胰腺、脾脏、双肾声像图未见明显异常。胸部CT示：左肺上叶肺大泡；
右肺下叶结节，左肺下叶外基底段胸膜下结节；
主动脉及冠状动脉壁钙化。颅脑MRA示：双侧颈内动脉颅内段、双侧大脑前、中动脉和椎动脉左右基本对称，管腔通畅；
左侧胚胎型大脑后动脉显影管腔局部略细，远端分支可见；
基底动脉管腔未见明显狭窄。颈部血管彩超示：双侧颈总动脉颈膨大处斑块形成，椎动脉血流未见明显异常。
1.4 结果 (1)临床检查：患者主要以行走不稳，构音障碍为主要表现，无周围神经、自主神经及其他系统(心肌病、肾病、玻璃体混浊)表现。颅脑MRI及颈椎MRI增强示：未见脑脊膜明显强化。汉密尔顿量表评分3分(无焦虑抑郁)。简易智能状态量表(MMSE)评分28分(正常)。眼科检测眼底未发现异常及玻璃体混浊等。听力检查结果均正常。四肢运动感觉神经传导速度测定及针极肌电图(包括肛门肌电图)均正常；
SSR皮肤交感反射检测均未见异常。(2)基因学检查:结果提示检测到TTR基因存在c.424G>A((p.Val142Ile)突变，为杂合突变；
常染色体显性遗传，该突变为错义突变，为第142位氨基酸残基由缬氨酸突变为异亮氨酸(图1A)。同时根据ACMG指南，该变异可评级为致病性变异。确诊为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变脑病。患者母亲基因结果示：TTR基因存在c.424G>A(p.Val142Ile)突变，为杂合突变(图1B)。
图1 基因学检测结果
1.5 治疗及随访 目前对于ATTR主张采取支持治疗(改善症状及营养支持)和特殊治疗[3]。针对 ATTR特殊治疗的药物主要包括转甲状腺素蛋白稳定剂(氯苯唑酸、二氟尼柳等)和基因沉默药物(patisiran 和inotersen)[4]。氯苯唑酸和二氟尼柳较多应用于ATTR周围神经受累，中枢神经受累治疗临床经验不足，基因沉默药物尚未完成Ⅲ期临床试验。大部分转甲状腺素蛋白由肝脏合成，故肝移植亦可作为ATTR患者的一种有效治疗方法；
小部分转甲状腺素蛋白在脑脉络丛及视网膜组织中产生，现患者仅表现为中枢神经系统受累，且进展缓慢，因此暂不考虑肝移植治疗方案，且目前尚无确切改善中枢神经系统症状的药物，因此未接受特殊药物治疗。2021年8月，患者来院随访，言语含糊、行走不稳症状较前无明显加重，查体及影像学未见明显变化。患者病情进展缓慢，各项生命体征平稳，日常生活质量尚可，建议患者继续定期随访，积极康复锻炼。
遗传性ATTR是一种由18号染色体长臂的转甲状腺素蛋白基因突变导致错误折叠的淀粉样蛋白沉积在机体组织而致病的常染色体显性遗传性疾病。临床表现缺乏特异性，可累及多个系统，病情进展缓慢。临床表现主要包括周围感觉运动神经受累(下肢远端痛觉过敏、感觉异常、运动受损、肌无力等)，自主神经功能受累(出汗障碍、便秘腹泻交替、体位性低血压、尿潴留等)，眼部受累(玻璃体混浊、青光眼、角膜炎等)，中枢神经受累(局灶性神经功能缺损、癫痫、共济失调、认知下降等)，心脏受累(心衰、心律失常)，肾脏受累(蛋白尿、肾功能不全)等[5]。中枢神经系统损害较为少见，一般在起病10年后出现，少数患者首发为神经系统病变，主要包括痴呆、精神障碍、视觉障碍、头痛、癫痫发作、运动麻痹、共济失调、脊髓病变、脑积水或颅内出血。
关于TTR突变基因位点，目前全世界已发现有近150种，Val50Met最常见。在中国，亦发现 20 种致病性 TTR 突变，TTR c.424G>A(p.Val142Ile)较为常见，但其临床表现常以心脏受累为主。心脏淀粉样变性的主要致病突变基因位点包括p.Asp38Asn，p.Val40Ile，p.Pro44Ser，p.Ala65Thr Ala65Thr，p.Ala65Ser，p.His76Arg，p.Gly77Arg，p.Ile88Leu，p.Ala101Thr，p.Ala101Val，p.His108Arg，p.Glu112Lys，p.Arg123Ser，p.Leu131Met，或 p.Val142Ile等[6]，多不伴有周围神经及其他神经系统改变。表现为软脑(脊)膜淀粉样变性及脑淀粉样血管病的ATTR，其致病突变基因位点包括p.Leu32Pro，p.Asp38Gly，p.Ala45Thr，p.Val50Gly，p.Ala56Pro，p.Gly73Glu，p.Gly73Ala，p.Phe84Ser，p.Tyr89His，or p.Tyr134Cys[7]。
目前，ATTR诊断标准包括：存在神经系统症状或心脏、眼部、肾脏损害；
有或无家族史；
病理检查发现组织内淀粉样物质沉积，证实为转甲状腺素蛋白沉积；
或基因检查发现TTR基因致病变异[3]。本例患者为中年男性，50岁起病，进展缓慢，首发言语缓慢及运动障碍，查体构音障碍、共济失调及双侧病理征阳性，主要病损为小脑及锥体束，周围神经系统及心血管系统、消化系统无明显临床症状及体征；
有家族史，其母亲于50岁发病，临床表现为行走不稳，发病32年后，仍主要表现为中枢神经系统共济失调症状，未明显累及其他系统(患者母亲无其他不适主诉，拒绝来院检查，未能完善相关辅助检查)；
影像学、肌电图等辅助检查未发现特征性提示。临床诊断指向遗传性共济失调可能性大，曾首先考虑临床较为常见的遗传性脊髓小脑性共济失调(SCA)可能，但基因检测未发现SCA致病变异，却提示患者及其母TTR c.424G>A(p.Val142Ile)突变，为p.Val142Ile TTR型。按照诊断标准，本例患者核磁共振未发现脑脊髓膜强化，脑膜活检适应症不够，故未能证实病变组织转甲状腺素蛋白沉积，但根据基因检查结果，诊断可以成立。
本例患者特殊之处在于存在突变基因位点p.Val142Ile，临床表现以共济失调等中枢神经系统受损为首发症状，无心脏及其他系统受累的临床表现，进展缓慢，初诊颅脑及脊髓核磁共振未发现典型的脑脊髓膜强化，随诊1年依然无明显强化，该特点较为少见，机制尚不明确，是否与患者发病时间尚短有关，需密切随访。活体组织检查在TTR诊断中至关重要，常选择的活检组织包括胃肠粘膜、腓肠神经、心内膜、腱鞘滑膜等，神经病理可见淀粉样物质沉积于软脑膜，蛛网膜，蛛网膜下腔的血管壁，血管中的淀粉样蛋白物质随着脑血管穿过脑实质而消失，发现淀粉样蛋白物质沉积对诊断ATTR尤为重要[8]。有学者于2018年报道1例49岁时被确诊为软脑膜淀粉样变性的患者，12年后行颅脑MR增强扫描时才出现软脑膜的强化[9]，故建议本例患者定期复查头颅及脊髓增强MRI，如有异常出现，可建议活检进一步证实诊断。
总之，ATTR临床表现多样，中枢神经系统受损、周围神经病及自主神经功能障碍可以在疾病初期出现，也可以随病情的进展逐步呈现，中枢神经系统症状可以是全身病变的一部分，也可以单独存在[10]。ATTR以共济失调为首发症状且孤立存在时，临床上第一时间诊断淀粉样变性较为困难，容易误诊及漏诊，需高度重视，充分利用现代诊断手段尽早确诊。
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