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朱志敏，赵 芳，宋洋洋，赵 聪，王红红
(保定市妇幼保健院，河北 保定 071000)
妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是一种发生于妊娠期的多器官综合征。据有关数据表明，我国HDCP发病率约为9.8%[1]，其临床症状多表现为妊娠20周后蛋白尿、高血压、水肿等，如未得到及时干预，可诱发子痫前期，从而增加孕妇及围产儿不良结局发生风险，对母婴结局造成严重影响[2]。因此，尽早对HDCP患者的病情程度进行评估，有针对性地制定干预措施至关重要。人新饱食分子蛋白-1(human new satiety molecular protein-1，Nesfatin-1)是一种与摄食功能相关的蛋白质，可参与调控心血管、生殖等系统的功能，具有抗凋亡、抗炎作用。血小板内皮细胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1)多表达于胎盘及胎盘着床的血管内皮细胞内，与血管内滋养细胞浸润相关。富亮氨酸重复序列相互作用蛋白(leucine-rich repeat flightless-interacting protein，LRRFIP)表达于血小板表面，可诱使血小板结构变形，与机体的凝血功能有一定关系。临床现阶段已证实上述指标与HDCP的发生密切相关[3-4]，故推测其与HDCP的病情存在一定联系，但临床相关研究鲜有，本研究旨在分析PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1与HDCP病情程度的关系及对妊娠结局的评估价值。
1.1 一般资料
选取2019年1月至2021年6月在保定市妇幼保健院就诊的HDCP患者112例作为HDCP组，另选取同期正常健康孕妇56例作为对照组。HDCP组年龄23～36岁，身体质量指数(body mass index，BMI)在21.7～27.4kg/m2，入院时孕周25～34周；
对照组年龄22～38岁，BMI在21.3～26.8kg/m2，入院时孕周23～35周。两组年龄、BMI、入院时孕周、产妇类型方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经我院伦理委员会审核批准。
表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：HDCP组均符合《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》[5]中妊娠期高血压、子痫前期的相关诊断标准；
均为单胎妊娠；
均知晓本研究，并签订知情同意书。排除标准：妊娠前存在糖尿病、高血压史；
孕妇或胎儿伴感染性疾病，存在心肺肝肾功能障碍者；
造血系统、自身免疫性疾病，精神异常无法配合检查者，胎儿畸形者，恶性肿瘤者。
1.3 方法
血清指标测定：采集所有患者入院后次日晨起空腹状态下外周静脉血5mL，37℃条件下经离心半径8cm、3 500r/min离心10min，分离后的血清、血浆置-20℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法测定孕妇血清Nesfatin-1、PECAM-1水平，检测仪器为USA ELX800型酶标仪，试剂盒购于武汉优尔生生物公司；
采用电化学发光法测定血清LRRFIP水平，检测仪器为贝克曼DX800型电化学发光仪，检测所需试剂盒购于罗氏公司。所有操作均严格按照试剂盒及仪器相关说明进行。
病情评估：妊娠期高血压，指收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg，蛋白尿阴性；
子痫前期指收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg，蛋白尿≥0.3mg/24h或尿蛋白阳性；
重度子痫指收缩压≥160mmHg或舒张压≥110mmHg，蛋白尿≥2.0g/24h或尿蛋白≥+++。妊娠结局评估：新生儿窒息、低蛋白血症、胎盘早剥、羊水过少、胎儿生长受限、低体重儿、巨大儿、早产儿、新生儿死亡等归为不良妊娠结局。
1.4 观察指标
①比较两组入院时血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平；
②比较不同病情程度HDCP患者入院时血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平；
③分析入院时血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平与HDCP病情程度的关系及评估价值；
④比较不同妊娠结局患者入院时血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平；
⑤分析入院时血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平与妊娠结局的关系。
1.5 统计学方法
2.1 两组血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平
HDCP组血清PECAM-1水平低于对照组，LRRFIP、Nesfatin-1水平高于对照组(P<0.05)，见表2。
表2 两组血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平比较Table 2 Comparison of serum levels of PECAM-1,LRRFIP and Nesfatin-1 between the two
2.2 不同病情程度HDCP患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平
HDCP组不同病情程度患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平差异有统计学意义(P<0.05)。两两比较，PECAM-1水平：重度子痫<子痫前期<妊娠期高血压；
LRRFIP、Nesfatin-1水平：重度子痫>子痫前期>妊娠期高血压(P<0.05)，见表3。
表3 HDCP组不同病情程度患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平比较Table 3 Comparison of serum PECAM-1,LRRFIP and Nesfatin-1 levels in patients with different disease degrees in the HDCP
2.3 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1与病情程度的相关性
Spearman相关性分析显示，血清PECAM-1与病情程度(赋值：妊娠期高血压=1，子痫前期=2，重度子痫=3)呈负相关(r=-0.716，P<0.05)，LRRFIP、Nesfatin-1与病情程度(赋值：妊娠期高血压=1，子痫前期=2，重度子痫=3)呈正相关(r值分别为0.773、0.740，P<0.05)，见图1。
图1 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1与HDCP病情程度的相关性Fig.1 Correlations of serum PECAM-1,LRRFIP,Nesfatin-1 and HDCP severity
2.4 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1对病情程度的评估价值
以妊娠期高血压患者作为阴性样本，子痫前期患者作为阳性样本，绘制ROC曲线，结果显示血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1评估子痫前期的AUC分别为0.768(95%CI：0.668～0.850)、0.834(95%CI：0.742～0.904)、0.786(95%CI：0.687～0.865)。三者联合评估子痫前期的AUC为0.902(95%CI：0.821～0.954)，大于各指标单独评估，见图2。
图2 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1对子痫前期的评估价值Fig.2 Evaluation value of serum PECAM-1,LRRFIP and Nesfatin-1 for preeclampsia
以子痫前期患者作为阴性样本，重度子痫患者作为阳性样本，绘制ROC曲线，结果显示血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1评估重度子痫的AUC分别为0.711(95%CI：0.592～0.813)、0.779(95%CI：0.665～0.869)、0.725(95%CI：0.606～0.824)，三者联合评估重度子痫的AUC为0.914(95%CI：0.823～0.967)，大于各指标单独评估，见图3。
图3 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1对重度子痫的评估价值Fig.3 Evaluation value of serum PECAM-1,LRRFIP and Nesfatin-1 in severe eclampsia
2.5 不同妊娠结局患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平
不良妊娠结局患者的血清PECAM-1水平低于良好妊娠结局患者，LRRFIP、Nesfatin-1水平高于良好妊娠结局患者(P<0.05)，见表4。
表4 不同妊娠结局患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平Table 4 Serum levels of PECAM-1,LRRFIP and Nesfatin-1 in patients with different pregnancy
2.6 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1与妊娠结局的关系
Spearman相关性分析显示，血清PECAM-1与妊娠结局呈正相关(赋值：不良妊娠结局=1，良好妊娠结局=2；
r=0.523，P<0.05)，LRRFIP、Nesfatin-1与妊娠结局呈负相关(赋值：不良妊娠结局=1，良好妊娠结局=2；
r值分别为-0.610、-0.587，P<0.05)，见表5。
表5 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1与妊娠结局的关系Table 5 Relationships between serum PECAM-1, LRRFIP,Nesfatin-1 and pregnancy outcome
3.1 寻找HDCP的特异性标志物意义重大
HDCP是孕妇妊娠期存在的一种特殊并发症，是导致早产儿、低体重儿等不良妊娠结局的主要因素。目前临床认为胎盘浅着床、缺氧、缺血是HDCP发病的关键因素，可促使孕妇血管内皮细胞受损，导致母体免疫调节功能异常及内皮功能紊乱，进而影响胎儿的正常发育，增加了不良妊娠结局的发生风险[6]。因此，寻找HDCP的特异性标志物，尽早对病情进行评估诊断具有重大意义。
3.2 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1与HDCP病情的关系
本研究结果发现，妊娠期高血压、子痫前期、重度子痫患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平存在显著差异，且随着病情加重，PECAM-1水平逐渐降低，LRRFIP、Nesfatin-1水平逐渐升高，与病情程度具有显著相关性，提示上述指标与HDCP的发生、发展密切相关，可用于早期病情评估。Nesfatin-1是一种与摄食功能相关的蛋白质，主要表达于脂肪细胞、胰岛细胞、卵巢细胞等，具有抑制摄食、改善胰岛素等作用。研究表明，HDCP患者机体出现炎症反应后，炎性因子可促使Nesfatin-1水平升高，而Nesfatin-1可作用于心血管，能显著增高患者的平均动脉压[7]。国外学者研究发现，HDCP的发病与多囊卵巢综合征及胰岛素抵抗有关，而Nesfatin-1的表达水平可直接影响多囊卵巢综合征及胰岛素抵抗的形成[8]。因此，可证实Nesfatin-1与HDCP病情密切相关。临床在探讨HDCP发病及病情进展机制时发现，血管内皮损伤对HDCP的进展具有重要作用，其中PECAM-1是一种广泛存在于内皮细胞、血小板中的糖蛋白，可有效反映血管内皮功能。国内学者指出，PECAM-1与收缩压、舒张压及尿蛋白定量具有显著相关性，PECAM-1越低，收缩压、舒张压及尿蛋白定量越高，且PECAM-1缺乏可影响血管内皮功能的正常发挥，进而减少血管内皮合成PECAM-1，形成恶性循环[9]，佐证了PECAM-1在HDCP病情进展中的作用，本研究进一步比较了重度子痫与子痫前期患者的PECAM-1水平，证实其与HDCP病情的关系。LRRFIP是血小板细胞骨架的重要组成部分，可与肌动重塑蛋白相互作用，影响血小板活化进程及凝血功能。笔者认为，HDCP患者血管内皮受损后，可激活血小板，致使血小板活化及功能亢进，LRRFIP水平急剧升高，打破了妊娠期母体凝血—纤溶系统的动态平衡，且随着HDCP病情进展，血小板活化程度逐渐升高，促使舒缩血管物质合成异常，形成高凝状态，最终导致绒毛血管内及子宫螺旋动脉血栓形成，因此，LRRFIP可用于评估HDCP病情进展程度。基于上述研究结果，本研究又采用ROC曲线分析了血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平对HDCP病情的评估价值，结果发现各指标联合评估妊娠期高血压、子痫前期及重度子痫的AUC大于单一指标，能有效提高评估效能，提示临床上可通过早期联合监测上述指标水平对HDCP病情进行评估，以制定相应的干预方案。
此外，本研究通过分析血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1与HDCP患者妊娠结局的关系发现，血清PECAM-1与妊娠结局呈正相关，LRRFIP、Nesfatin-1与妊娠结局呈负相关，提示上述指标可用于评估HDCP患者的妊娠结局，其水平变化对于妊娠结局具有一定预测价值，但各指标对于预测结果可能存在差异，因此临床上可通过各指标联合预测以提高准确性，以降低不良妊娠结局的发生风险。
3.3 小结
综上所述，血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平与HDCP的发生、发展密切相关，临床上可通过其进行早期病情评估及妊娠结局的预测，以制定相应的干预方案，降低不良妊娠结局的发生率。
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