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[摘要] 本文通过文献回顾的方法检索阅读PubMed、CNKI等中英文数据库查阅关于腺苷脱氨酶（ADA）在各种结核性浆膜腔积液诊断中应用的相关文献，发现已有很多国内外试验对结核性浆膜腔积液患者渗出液中ADA活性水平进行了随机对照试验及荟萃分析，有充分的结果表明ADA活性水平在各种肺外结核中的诊断敏感性和特异性很高，确定了各种肺外结核渗出液中ADA活性水平的最佳临界值。现就ADA在结核性浆膜腔积液中的诊断价值进行综述。
[关键词] 结核性浆膜腔积液；腺苷脱氨酶；诊断价值
[中图分类号] R446.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2011）35-29-03
Value of Adenosine Deaminase in Diagnosis of Tuberculous Serous Cavity Fluidify
FANG Hongwei ZHOU Chenghua QIN Yong
Department of Respiratory，the Fourth Affiliated Hospital of Shihezi University School of Medicine，Aksu 843000，China
[Abstract] The literatures on the application of ADA for the diagnosis of tuberculous serous cavity fluidify in the database including PubMed and CNKI were reviewed. Many internal or abroad studies have performed randomized controlled trial or meta-analysis to determine the level of ADA in the effusion of tuberculous serous cavity fluidify. The results have sufficiently proved that ADA is a specific and sensitive method for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis，and most of the studies have determined the optimal cut-off value of ADA in the effusion of tuberculous serous cavity fluidify. This paper is aimed to summarize the value of ADA in the diagnosis of tuberculous serous cavity fluidify.
[Key words] Tuberculous serous cavity fluidify；Adenosine deaminase；Diagnosis value
结核病（TB）是严重危害人类健康的主要传染病之一，是全球关注的公共卫生和社会问题。结核病在发展中国家的患病率和病死率很高，并且在发达国家的发病率也在逐年增加。结核病是由结核杆菌引起的一种慢性传染病，它包括肺内病变和肺外病变，常见的肺外病变包括肠结核、结核性腹膜炎、结核性胸膜炎、结核性心包炎和结核性脑膜炎等。虽然肺内病变很常见，但肺外病变也并非稀有。有免疫能力的10%～15%的患者存在肺外病变，而获得性免疫缺陷综合征的患者中有50%～70%存在肺外病变[1]。本文主要针对肺外病变中结核性浆膜腔积液的诊断进行研究。
众所周知，结核病的诊断很困难，常用的诊断方法有：（1）结核分枝杆菌培养；（2）抗酸染色的细菌学证明；（3）干酪样肉芽肿的组织学证明，即组织活检。但是这些方法都存在一些难以解决的缺点，主要是：（1）抗酸染色准确度不高，不敏感[2]；（2）培养时间漫长，常需要4周。现有研究已经明确诊断延迟（如等待培养）与死亡率的增加有关[2，3]；（3）活检为有创性。因此，结核病病原学诊断的困难性促使大家去寻找一些可靠、快速且费用低廉的诊断方法。一些研究已表明细胞结构、核酸增殖（NAA）、溶菌酶、r-干扰素在诊断结核病中具有重要性，一些生化和免疫标记被认为可以用于诊断结核性胸膜炎，如腺苷脱氨酶（ADA）、IFN-gama等。对于结核性浆膜腔积液来说，抽取少量积液进行腺苷脱氨酶（ADA）水平的检测相对来说侵入性小，并且方便可行。目前，已经有很多关于ADA活性水平在结核性浆膜腔积液中诊断价值的研究，本文旨在就结核性浆膜腔积液中ADA活性在诊断结核时的应用价值进行综述。
1 ADA的功能及其与结核的关系
ADA是一种嘌呤降解酶，它能不可逆的催化腺苷发生脱氨基，并在这一生化过程中产生肌苷。ADA是一种广泛分布在人体组织和体液中的酶，它最主要的生物学活性是与淋巴组织相关，因为ADA是T淋巴细胞增殖和分化所需要的，T淋巴细胞中ADA水平比B淋巴细胞高10～20倍。ADA的活性因细胞的增殖情况和成熟度不同而发生变化，在淋巴细胞增殖过程中，酶活性与淋巴细胞成熟状态变化相反[4]，研究提示，由于机体针对结核分枝杆菌产生细胞免疫作用，ADA活性的增加与刺激的强度和淋巴细胞成熟状况有关[5]。由于ADA测量的快速、高效等特点而成为诊断结核的很有优势的选择。
2 ADA的测量方法
1981年Giusti[6]描述的ADA的测量方法是TB高流行国家临床应用最多的ADA的测量方法（GUSTI方法）；另外一些测量ADA的方法包括分光光度计方法、生化测定法，而这些方法由于种种原因使用较少。
3 ADA在临床结核性浆膜腔积液诊断中的应用
肺外结核的种类很多，我们主要就目前研究最多的几种肺外结核进行讨论。
3.1 结核性脑膜炎
脑膜炎作为中枢神经系统结核感染的一种严重类型，仅凭临床表现很难与其他类型的脑膜炎相鉴别，因此早期的脑脊液实验室诊断至关重要。Gambhir IS等[7]将60个感染性脑病的病例分为结核性脑膜炎组（36例）和非结核性脑膜炎组（24例）。结核性脑膜炎（TBM）患者又分为很可能的TBM（9例）和可能的TBM（27例）；非结核性脑膜炎组由化脓性脑膜炎（8.3%）、病毒性脑膜炎（23.3%）、脑疟疾（5%）以及肠性脑病（3.3%）组成。TBM和非TBM组都测定其脑脊液ADA活性水平，结果发现TBM组平均CSF-ADA水平为（9.61±4.10）IU/L，相比于病毒性脑膜炎及肠性脑病明显升高，但是与化脓性脑膜炎（7.92±0.95）IU/L及脑疟疾相比其差异并不显著，观察到8IU/L作为诊断TBM的最佳临界值的敏感性为44%，特异性为75%。
Pettersson T等[8]通过研究也得出了相似的结论，他们测量了几种疾病患者脑脊液中的ADA活性水平，观察到最高的ADA活性水平是在结核性脑膜炎患者（平均21.3U/l，范围20.0～23.0）以及淋巴瘤（平均13.0U/l，范围4.0～25.0）患者中。这个诊断结核性脑膜炎实验的最佳临界值为20.0U/L，其敏感性是100%，特异性为99%。脑脊液中ADA水平对于诊断结核性脑膜炎是很有用的，但是ADA的高水平也见于一些其他的中枢神经系统疾病，如脑膜侵犯淋巴瘤。
3.2 结核性腹膜炎
PTB（Peritoneal tuberculosis）现在是最常见的肺外病变，它的发生率随结核病发病率的增加而增加。目前PTB的诊断主要靠侵入性操作如腹腔镜活检或培养，但其敏感性低（大约为20%）且需要很长的培养期。由于开始特殊抗结核治疗的延迟及已报道的50%的死亡率，即使有合适的治疗，PTB的预后仍然很差。在临床小范围内采用测量腹水中ADA值的诊断方法表明它能将诊断时间从35天减到6天[1]。
为确定腹水中ADA水平作为PTB诊断试验的价值以及确定最佳临界值，Arnoldo Riquelme等[1]使用SROC曲线进行了一个荟萃分析，结果一共找到12个前瞻性研究，其中有4个符合纳入标准而被纳入荟萃分析中。它们包括264个病例，其中50个患有PTB，采用（36～40）IU/L为临界值的ADA水平显示出很高的敏感性（100%）及特异性（97%）。这些选入的研究都是具有同质性的，39IU/L被确定为最佳临界点，LRs为26.8，临界点上下波动值为0.038，这也证实了ADA水平测定是诊断PTB的一个快速以及确定性的试验，并且其最佳临界值为39IU/L。
3.3 结核性胸膜炎
胸膜炎也是肺外结核常见的一种类型，关于ADA在结核性胸膜炎中的诊断价值也有很多相关的研究。Goto M等[9]采用SROC曲线的荟萃分析来总结文献中ADA的诊断特征，结果显示文献中所报道的ADA的敏感性在47.1%～100%之间，特异性在50.0%～100%之间，由SROC曲线得出的试验特征的概要测量对于敏感性和特异性均为92.2%。这说明ADA在结核性胸膜炎渗出液中的试验性能是很好的，胸水ADA的测量因此可能是一个诊断结核性胸膜炎的有用的工具。
由于传统试验在诊断结核性胸膜炎方面并不是很有帮助，目前已经有很多关于胸水中ADA水平在结核性胸膜炎早期诊断的价值研究。Qiu-Li Liang等[10]针对这些研究利用SROC曲线进行了一个荟萃分析来确定ADA的测量在结核性胸膜炎的诊断中的准确性，结果显示这些研究中关于ADA在结核性胸膜炎诊断中的简易评估包括敏感性0.92（95%CI：0.90～0.93），特异性0.90（95%CI：0.89～0.91），阳性似然比为9.03（95%CI：7.19～11.35），阴性似然比0.10（95%CI：0.07～0.14），诊断优势比110.08（95%CI：69.96～173.20）。说明ADA的测定在结核性胸膜炎中是一个相对敏感和特异的试验，胸水中ADA的测量因此很可能是诊断结核性胸膜炎的一个有用的工具，ADA的化验结果应该被认为与临床表现、传统实验结果相平行。
为支持ADA这一实验成为胸水常规检查之一，Patrizio Morisson等[11]通过总结ADA在结核性胸膜炎诊断中的正确性来评估巴西的研究，根据SROC曲线找到了一个敏感性为91.8%（95%CI：89.8%～93.6%）和特异性为88.4%（95%CI：86.0%～90.5%）的点，曲线下面积为0.969，总的优势比为112.0（95%CI：51.6～243.2）。当肺结核流行率为50%（中位考虑），检验后概率对于阳性试验为88.7%，对于阴性试验为91.5%。结论证实ADA水平的测定在结核性胸膜炎中诊断中有很高的正确性，而且应该作为结核性胸膜炎的一个常规检查。
吴聪等[12]通过使用SROC曲线的荟萃分析以确定ADA对结核性胸膜炎的诊断价值，结果显示ADA诊断结核性胸膜炎的总体灵敏度为0.92（95%CI：0.91～0.93），特异度为0.90（0.89～0.91），阳性似然比8.82（7.05～11.04），阴性似然比0.10（0.07～0.14），诊断优势比105.15（95%CI：68.38～167.89）。这说明ADA诊断结核性胸膜炎的灵敏度、特异度均较高，测量胸腔积液中的ADA有助于诊断结核性胸膜炎。
3.4 结核性心包炎
结核性心包炎是肺外结核很少见的一种形式，它常常与高死亡率及长和短期的并发症相关，特别是当诊断和正确的治疗都延迟时。不治疗的存活时间大约为4个月，而即使有治疗其死亡率也在3%～40%间变化[13]，主要的并发症是：有或无限制性心肌功能不全的缩窄性心包炎以及急性心包填塞，若不及时诊断及正确处理，死亡率是很高的[14]。由于TP的症状缺乏特异性，使正确的诊断很困难，因此临床评估对于确定正确诊断提供极少的帮助[15]。结核菌素皮肤试验（TST）主要在TB高发病区是阳性，而在一些特殊人群如自身免疫缺陷患者中这个试验可能还会有误导性[16]。胸部X片常常显示心影增大，但是如果没有提示为结核的实质性改变，这个检查的TP阳性预测值常常会很低[17]。经胸壁超声心动图是检出和量化心包渗出液的一个很有用的试验，同时也是指导心包穿刺放液术的一个很好的工具[18]。
Felipe Francisco Tuon等[19]对ADA活性作为有心包渗出液的TP患者的一个诊断标记物的价值进行了系统评价，结果显示敏感性和特异性分别是88%、83%，SROC曲线显示的是趋于1的一个区域（值为0.9539），确证了ADA活性的诊断价值，证实了ADA活性作为在其它原因所致心包渗出液中诊断TP的一个辅助诊断标记物的临床价值。
4 结语
测量体液中ADA活性水平较传统的诊断方法更安全、快速、创伤小，诊断的特异性和敏感性也很高。虽然ADA在诊断结核病特别是有浆膜腔积液的肺外结核时具有很重要的诊断价值，但是仍然存在一些不足，主要是其特异性不高。如在Burgess，Lesley J等[20]的结核性胸膜炎研究中，22个假阳性病例中包括17例感染性的渗出液（有13个细胞分类计数是以中性粒细胞为主，1个病例是以淋巴细胞为主，还有3例未进行细胞分类计数），5例恶性肿瘤渗出液（其中3例是血液系统肿瘤，2例是混杂原因引起的渗出液）。另外在Arnoldo Riquelme等[1]关于结核性腹膜炎的研究中，在4例假阳性患者中，有3例是由腹膜癌引起的，1例是由自发性腹膜炎引起的。这也是可以解释的，因为ADA是一种与淋巴细胞增殖分化相关的酶，它在两种渗出液中都常常会出现。同时我们可以通过检测其他指标来帮助区别，如有研究表明，联合检测CEA、ADA、间皮细胞计数、胸腔积液CEA/血清CEA比值，对鉴别恶性与结核性胸腔积液有较高的临床价值[21]。
另外，有研究表明HIV（+）的PTB患者，其ADA水平较HIV（-）者低，原因是因为HIV中CD4+淋巴细胞的妥协而降低淋巴细胞活性[1]。但Sathar等[22]研究发现有和无HIV的PTB患者的ADA活性水平并无重要的差别，因此关于这一问题还需要进一步研究。
总之，ADA检测是一个快速、准确辅助诊断TB的方法，当一个患者浆膜腔积液中ADA值很高时开始经验性的治疗，会比等待结核分枝杆菌培养或活检结果是一个很好的方法。虽然ADA可以作为单独的诊断方法，但是由于多药耐药结核菌的产生，培养也是需要的。
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（收稿日期：2011-10-21）
