【www.zhangdahai.com--信息简报】
[摘要] 目的 对血浆纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）与胆道梗阻的关系进行初步探讨。方法 113例胆道疾病患者分成四组：A胆道结石组、B胆道结石＋胆道感染组、C胆道结石＋胆道感染＋胆道梗阻组、D壶腹癌＋胆道梗阻组。比较四组间FIB的差异，分析 C组中FIB升高者与正常者间的生化及凝血功能指标的差异。 结果A、B组间与 C、D组间FIB差异无统计学意义（P＜0.05）。C、D组与A、B组间FIB差异有统计学意义（P＜0.05）。C组中FIB≤4g/L者与＞4g/L者组间胆红素值差异有统计学意义（P＜0.05）。 结论 胆道梗阻是导致血浆FIB升高的原因，阻塞性黄疸的患者若Fib＜4g/L可能表示肝功能损害严重。
[关键词] 纤维蛋白原；胆道梗阻；胆道结石；阻塞性黄疸；凝血
[中图分类号] R575[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2011）20-64-03
Relationship between the Plasma Fibrinogen and Biliary Tract Obstruction
ZHU ZhengheTAN YihongXIAO YugenDU GuonengLIU Jianwen
Department of General Surgery，Foshan City Nanhai DistrictPeople’s Hospital， Foshan 528200，China
[Abstract] Objective To investigate the relationship between plasma fibrinogen and biliary tract obstruction. Methods 113 cases of patients with bile duct disease were divided into four groups： Group A，biliary tract stones；Group B，biliary tract stones with biliary tract infection；Group C， biliary tract stones with biliary tract infection and biliary tract obstruction；Group D，ampullary carcinomas with biliary tract obstruction. The differences of fibrinogen levels among four groups were analyzed. According to the levels of fibrinogen，Group C was divided into normal group andabnormal group. Indexes of biochemical function and blood coagulation were compared. Results There were signicant differences between groups C，D and groups A，B（P＜0.05）. In group C， statistical differences in bilirubin were observed between the high fibrinogen group（＞4g/L） and low fibrinogen groups（≤4g/L）. Conclusion Biliary tract obstruction can lead to increasing of plasma fibrinogens. The fibrinogen level lower than 4g/L in patients with obstructive jaundice is indicating serious damage of liver.
[Key words] Fibrinogen；Biliary tract obstruction；Bile duct stones；Jaundice obstructive；Blood coagulation
血浆纤维蛋白原（fibrinogen）即凝血因子Ⅰ，也是一种急性反应蛋白，主要在肝脏合成，在恶性肿瘤、损伤、炎症、感染、糖尿病、肾病及肝脏疾病时均升高。但目前关于胆道梗阻与纤维蛋白原的关系，国内外均未见文献报道。笔者回顾性分析了我院2006年3月～2010年6月收治的各种胆道疾患患者的临床资料和血液学检查结果，通过分组比较，对胆道梗阻与纤维蛋白原的关系进行初步探讨。
1资料与方法
1.1一般资料
研究群体为我院2006年3月1日～2010年6月1日收治的各种胆道疾患住院患者共325例，根据研究目的将符合条件的研究对象113例分为四组，其中胆道结石三组共95例，TNM分期Ⅰ～Ⅱ期（2002年AJCC分期）壶腹癌1组有18例。因本研究需要将各种胆道疾患的概念定义如下：胆道结石：影像学（B超、CT或MRI）发现肝内外胆管结石存在，伴或不伴胆管扩张。胆道感染：符合以下条件：①轻度腹痛症状，右上腹及剑突下轻度压痛或肝区叩痛的临床体征；②术中见胆汁浑浊，呈墨绿色，有絮状物。胆道梗阻：未经手术的初诊患者符合以下三个条件：①轻度腹痛症状，右上腹及剑突下轻度压痛或肝区叩痛的临床体征；②影像学（B超、CT或MRI）发现肝内外胆管扩张，伴有同时存在的梗阻病因（如结石）；③无其他病因（如病毒性肝炎）引起的血浆总胆红素＞34.2μmol/L并出现显性黄疸。
因纤维蛋白原的升高及黄疸的出现与多种疾病相关，在本组资料的选择中我们尽可能地排除其他可能的影响因素，除在一组中把壶腹癌列为研究对象外，肿瘤、炎症、血栓、糖尿病、肝硬化、肾病综合征、妊娠女性患者以及出院诊断有溶血性或黄疸型肝炎者均不在本研究范围内。患者若存在以下胆道外及全身感染证据和体征（体温＞37°C、血白细胞＞10×109/L、中性粒细胞比＞0.75、症状严重的胆绞痛发作、体检有明显右上腹部肌紧张或肝区明显叩痛）也不在研究范围之列。各组的入选标准和排除标准如下：A.胆道结石组：病例入选标准：①患者既往无明显腹痛、发热、黄疸病史，因体检时影像学发现肝内外胆管结石而入院的患者或因其他疾病入院的患者；②入院时总胆红素＜17.1μmol/L。B.胆道结石＋胆道感染组：病例入选标准：①胆道结石患者入院时总胆红素＜34.2μmol/L；②有胆道感染定义的表现。C.胆道结石＋胆道感染＋胆道梗阻组：病例入选标准：胆道结石患者有胆道感染和胆道梗阻定义的表现。D.壶腹癌＋胆道梗阻组：病例入选标准：① AJCC 2002年TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期的壶腹癌患者；②黄疸出现时间＜2周； ③有胆道梗阻定义的表现。符合各组入组标准的患者资料见表1。
1.2检测方法
血液标本均为患者入院当天或次日晨空腹抽取。凝血四项检测方法：静脉抽血2mL置于0.109mmol/L枸椽酸钠0.2mL的专用真空管中1：9抗凝，2000r/min离心15min，取上层血浆，COMPACT血凝分析仪（美国STAGO公司产品）磁珠凝固法检测凝血四项指标凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）、部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）。血生化检测方法：静脉抽血2mL，3000r/min离心10min，取血清。7180~ISE日立生化分析仪酶法检测总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、碱性磷酸酶（ALP）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆汁酸（TBA）。
1.3统计学方法
计量资料用（χ±s）表示，组间差异用单因素方差分析（one-way ANOVA）LSD检验，P＜0.05为差异有统计学意义，采用SPSS15.0软件处理统计数据。
2结果
2.1各组间纤维蛋白原的比较
本组资料中A、B两组未见纤维蛋白原的升高（＜4g/L），两组检测结果分别为（3.11±0.71）g/L和（3.04±0.65）g/L，而C、D两组见明显升高，分别为（4.86±1.21） g/L和（5.12±1.06）g/L。在C组（胆道结石＋胆道感染＋胆道梗阻组）中患者黄疸出现时间为1～240d，中位时间9d，有3例患者黄疸出现1d即有纤维蛋白原升高。将血浆纤维蛋白原检查结果输入SPSS15.0统计软件，one-way ANOVA进行组间差异比较，结果示A、B组间和C、D组间差异无统计学意义（t=0.519， P=0.954和t=0.458，P=0.879）。C组和D组与A、B两组间差异有统计学意义（P＜0.05），可以认为胆道梗阻是引起纤维蛋白原差异的主要因素。
2.2C组病例纤维蛋白原与其他指标分析
分析C组即胆道结石＋胆道感染＋胆道梗阻组52例的资料，其中纤维蛋白原＞4g/L的有40例，其中有4例PTA升高，有3例血小板升高。另外纤维蛋白原＜4g/L的有12例，其中ALT大于350U的有6例，PT或APTT延长的有6例。把纤维蛋白原按＞和≤4g/L分成两组，进行独立样本组间t检验，见表2。两组间总胆红素和直接胆红素的比较差异有统计学意义（P＜0.05），可以认为纤维蛋白原≤4g/L和＞4g/L两者之间在胆红素数值上有显著性差异，纤维蛋白原≤4g/L者胆红素较＞4g/L者高。其他指标两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。
3讨论
血浆纤维蛋白原是一种糖蛋白，是血浆中含量最高的凝血因子（凝血因子Ⅰ），其浓度2～4g/L，分子量340 kD，半衰期4d。纤维蛋白原主要在肝脏合成，各种肝外组织的上皮细胞、粒细胞和肿瘤细胞也能合成纤维蛋白原，局部合成的纤维蛋白原有利于组织损伤的修复，但是能否引起血浆中纤维蛋白原的升高尚不明确[1]。纤维蛋白原在机体主要参与凝血功能，转化为纤维蛋白导致血栓形成并促使血小板的聚集。纤维蛋白原同时也是一种中度的急性反应期蛋白，参与调节血管生成、细胞增殖、伤口愈合、促进肿瘤进展、增加循环肿瘤细胞转移能力等[2]，通常在肿瘤、血栓性疾病、损伤、急性炎症等情况下升高，但其与胆道梗阻的关系尚未见研究。
在本研究中经过排除可引起纤维蛋白原升高及黄疸出现的诸多因素影响后，进行胆道结石的3组比较，结果显示A组（胆道结石组）和B组（胆道结石＋胆道感染组）并无纤维蛋白原的升高，只有C组（胆道结石＋胆道感染＋胆道梗阻组）才出现纤维蛋白原的显著改变，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。我们还把TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期的壶腹癌＋胆道梗阻的D组与A、B两组进行比较，因为早期肿瘤病变导致纤维蛋白原升高的可能性极小，而且壶腹癌通常仅有胆道梗阻而无明显胆道感染存在，因此可以认为是胆道梗阻的单一因素导致血浆纤维蛋白原升高。C、D两组的纤维蛋白原t检验差异并无统计学意义，表明本研究中分别为良、恶性胆道梗阻的两组在引起纤维蛋白原升高方面并无显著差异，因此得出胆道梗阻是引起纤维蛋白原升高原因的结论是可靠的。以往学者[3]认为胆道疾患的患者纤维蛋白原均升高，与黄疸无关，我们分析其原因可能是胆道疾患的患者同时混杂了多种导致纤维蛋白原升高的因素在内，研究时未能把单一胆道梗阻因素独立出来。
结石梗阻胆道引起的阻塞性黄疸既是肝脏的疾病又是一种全身性疾病，在肝脏的病理表现为胆道压力增高，肝细胞胆汁排泄受阻，同时存在的胆道感染共同引起肝细胞功能损害[4]。在本组资料中出现黄疸的C组中40例纤维蛋白原普遍升高，约占77％（40/52）。我们认为胆道梗阻的实质是胆道压力升高，肝细胞分泌的胆汁排泄受阻，刺激了肝实质细胞合成纤维蛋白原。对12例纤维蛋白原正常者分析其原因，发现其胆红素均值较升高的40例要高，两者之间差异有统计学意义（P＜0.05），我们认为可能是胆红素的升高表示胆道梗阻严重以及肝细胞功能受损，因此合成纤维蛋白原减少。有研究[5]表明纤维蛋白原与肝脏疾病之间的关系为：急性重型肝病患者初期血浆纤维蛋白原可增加，慢性肝病时血浆含量可多可少，长期肝脏严重损伤如肝硬化时含量显著下降。因此我们推断阻塞性黄疸的患者纤维蛋白原不升高，除病变早期未升高外，可能是肝功能受损严重的表现。
现有观点认为阻塞性黄疸的患者存在凝血机制异常，早期为高凝状态，表现为纤维蛋白原的升高和血小板的激活，血液黏滞度增高，后期随肝功能损害加重出现凝血功能降低[6]。本研究发现的40例阻塞性黄疸患者的纤维蛋白原均升高，还有部分患者的PTA升高，血小板数量增加，也表明了这部分患者的血液高凝状态。本组12例纤维蛋白原正常的患者其中6例伴有凝血时间延长，显示其肝功能损害，凝血因子合成减少，但与升高者比较差异无统计学意义，我们分析可能是样本量较小的关系。
本项临床研究的结果表明胆道梗阻是导致血浆纤维蛋白原升高的原因，阻塞性黄疸患者若纤维蛋白原＜4g/L可能表示肝功能损害严重。与先前他人研究相符，部分阻塞性黄疸患者出现血液呈高凝状态。由于样本量较小，本研究还未能充分反映出纤维蛋白原在胆道梗阻发生过程中的变化特点及意义，我们将收集更多的样本进行观察并在动物实验中进行研究。
[参考文献]
[1] Glenys A.Tennent，Stephen O. Brennan，Arie J，et al. Human plasma fibrinogen is synthesized in the liver[J]. Blood，2007，109（5）：1971-1974.
[2] Asselta R，Duga S，Tenchini ML. The molecular basis of quantitative ?brinogen disorders[J]. J Thromb Haemost，2006，4（10）：2115�2129.
[3] 施红旗，张启瑜，王明山. 胆道疾病患者非维生素K依赖性凝血因子的变化[J]. 中国普外基础与临床杂志，1998，5（3）：163.
[4] 陈孝平. 外科学[M]. 北京：人民卫生出版社，2005：713.
[5] Tatsumi K，Ohashi K，Taminishi S，et al. Effects on coagulation factor production following primary hepatomitogen-induced direct hyperplasia[J]. World J Gastroenterol，2009，15（42）：5307-5315.
[6] Vassilios Papadopoulos，Dimitrios Filippou，Evangelos Manolis. Haemostasis Impairment in Patients with Obstructive Jaundice[J]. J Gastrointestin Liver Dis， 2007，16（2）：177-186.
（收稿日期：2011-03-07）
注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文
