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[摘要] 目的：探讨培美曲赛联合顺铂方案对比其他含铂的一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）方案（紫杉醇、吉西他滨及长春瑞滨）的疗效及安全性。方法：将34例患者随机分为两组，实验组16例患者接受培美曲赛联合顺铂治疗，培美曲赛二钠500 mg/m2 d1加入0.9%氯化钠注射液100 ml，静滴超过10 min；顺铂75 mg/m2 d1、2、3。对照组18例（紫杉醇，吉西他滨或长春瑞滨）联合顺铂组，用药紫杉醇150 mg/m2 d1，或吉西他滨1 000 mg/m2 d1、d8，或长春瑞滨30 mg/m2 d1、d8，加入0.9%氯化钠注射液静滴；顺铂75 mg/m2 d1、2、3。每21天为1个周期。2个周期评价疗效和不良反应。结果：实验组总有效率（ORR）为25.0%，对照组为16.7%，两组间差异无统计学意义（P＞0.05�，TTP及OS差异无统计学意义，但血液毒性及消化道反应，实验组均低于对照组。结论：培美曲赛二钠联合顺铂治疗一线晚期非小细胞肺癌有效，毒性低，有较好的耐受性。
[关键词] 培美曲赛二钠；顺铂；晚期非小细胞肺癌；临床观察
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）01（a）-051-02
Clinical observation of Pemetrexed Disodium combined with Cisplatin as the first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer
FENG Li
Oncology Department of the Central Hospital in Tieling City, Liaoning Province, Tieling 112000, China
[Abstract] Objective: To compare the efficacy and the safety of Pemetrexed Disodium combined with Cisplatin with those of GEM, PTX or NVB combined with cisplatin for the first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer. Methods: Thirty-four cases of patients with advanced non-small cell lung cancer were randomly divided into two groups. In treatment group, 16 patients of advanced NSCLC were received premetrexed 500 mg/m2 d1, in 0.9% sodium chloride injection 100 ml, ＞10 min intravenous drip, cisplatin 75 mg/m2 d1,2,3. In control group, PTX 150 mg/m2 d1 or GEM 1 000 mg/m2 d1,d8 or NVB 30 mg/m2 d1,d8, in 0.9% sodium chloride Injection 100 ml, intravenous drip, cisplaton 75 mg/m2 d1, 2, 3. Every 21 days as one cycle, the efficacy and adverse reaction after 2 cycles were evaluated. Results: ORR of the treatment group were 25.0% and the control group were 16.7%, there was no significant differences between them (P＞0.05), the TTP and the OS of the two groups had no significant differences either, but hematological toxicity and gastrointestinal toxicity of the treatment group were obviously less than those of the control group. Conclusion: As the first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer, pemetrexed disodium (pem) combined with cisplatin has more stable efficacy, lower toxicity and better tolerability.
[Key words] Pemetrexed; Cisplatin; Advanced nonsmall cell lung cancer; Clinical observation
肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的75％～80％，早期诊断困难，其中确诊时30％～40％已为中晚期肺癌，40％已有远处转移，绝大多数患者失去手术机会。部分ⅢA、ⅢB及Ⅳ期患者治疗以化疗为主，NCCN指南建议以铂类为主的两药联合方案（吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨及培美曲赛）为非小细胞肺癌一线化疗方案。以铂类药物为基础的联合化疗延长了中晚期NSCLC患者的生存时间[2]，而化疗的毒副作用亦引起人们的观注。培美曲赛是一种多靶点抗叶酸制剂，通过抑制细胞增殖过程中叶酸代谢起到抗肿瘤作用，由于其耐受性好，近年来用于非小细胞肺癌的治疗，在一线、二线及维持治疗中取得较好的疗效。笔者2008年1月～2010年1月采用培美曲赛+顺铂治疗晚期非小细胞肺癌，与其他方案对比观察，评价其疗效及安全性，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
全组中晚期非小细胞肺癌34例，其中，男20例，女14例；年龄34～72岁，中位年龄为55岁，均经病理组织学或细胞学检查确诊，而且均经CT或PET等检查有明确病灶的ⅢA~Ⅳ期的初诊或术后复发患者，未经过放化疗的患者，无显著的心、肝、肾功障碍，无化疗禁忌证；PS评分为1～2分。病理分型为：腺癌18例，鳞癌13例，腺鳞癌2例，大细胞肺癌1例。所有患者分为实验组及对照组，实验组16例，对照组18例，两组条件均衡，差异无统计学意义。
1.2 治疗方案
实验组16例培美曲赛联合顺铂组：培美曲赛二钠500 mg/m2 d1加入0.9%氯化钠注射液100 ml，静滴超过10 min；顺铂75 mg/m2 d1、2、3。用药前1周给予叶酸400 μg qd po及维生素B12 1 000 μg，每9周1次im；地塞米松4 mg Bid po d-1、d0、d1连续3 d，每21天为1个周期。对照组18例（紫杉醇、吉西他滨或长春瑞滨）联合顺铂组：紫杉醇150 mg/m2 d1，或吉西他滨1 000 mg/m2 d1、d8，或长春瑞滨30 mg/m2 d1、d8，加入0.9%氯化钠注射液静滴；顺铂75 mg/m2 d1、2、3。每21天为1个周期。所有治疗均常规给予5-HT3受体拮抗剂等预防止吐，患者均接受2～6周期化疗。每2个周期进行肿瘤相关影像学检查、4周后复查，每周期评价毒副反应，如疾病控制（CR+PR+SD），则继续原方案治疗如疾病进展或出现无法耐受的不良反应则化疗终止。
1.3 疗效及毒副反应评价
疗效评价按RECIST标准判定为完全缓解（CR）：全部病灶消失，至少维持4周；部分缓解（PR）：缩小至少30%，至少维持4周；稳定（SD）：介于PR和PD之间；进展（PD）：增加超过20%，或出现新病灶，有效率（RR）为CR+PR。肿瘤进展时间（TTP）为治疗开始至病灶出现进展的时间。生存期（OS）为治疗开始至死亡的时间。毒性反应按WHO化疗药物毒性反应分级标准为0~Ⅳ级。
1.4 统计学处理
应用SPSS 16.0软件进行统计学分析。两组间疗效、不良反应发生率比较采用确切概率法检验，采用Kaplan-Meier法计算中位无进展生存时间（mPFS）、中位生存时间（MST），P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效
随访至2011年5月，随访时间为2～23个月，平均随访时间为11.5个月。34例患者均完成2周期以上化疗，并且均可评判疗效。16例接受培美曲赛的实验组，18例接受其他含铂的方案，两组均无病例达到CR，实验组PR 4例，SD 8例，对照组PR 3例，SD 9例，两组有效率分别为25.0%（4/16）和16.7%（3/18），疾病控制率（DCR）分别为75.0％（12/16）和66.7％（12/18）。两组差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
2.2 远期疗效
实验组与对照组中位无疾病进展时间（PFS）分别为5.0个月和3.9个月，两组比较，差异无统计学意义（χ２=2.506，P>0.05）；实验组与对照组中位生存时间（MST）分别为15.01个月和13.38个月，两组比较，差异无统计学意义（χ２=0.69，P>0.05）。
2.3 不良反应
两组的不良反应主要为骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发及周身乏力。培美曲赛组中白细胞减少及呕吐发生率明显低于对照组，其他不良反应发生率两组均相似（P＞0.05），见表2。
3 讨论
目前对于不能手术的部分ⅢA、ⅢB及Ⅳ期患者治疗以化疗为主，含第3代铂类新药的方案疗效较古老的方案有改善，其缓解率均为30%～40%，目前为肺癌治疗的“瓶颈”现象。
顺铂为非小细胞肺癌（NSCLC）的基本用药，其单药有效率为16%～20%[1]，故急需有新药的出现。培美曲赛是一种新型多靶点抗叶酸代谢药物，通过干扰细胞复制中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用，体外研究显示：培美曲赛能抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷酰基转移酶的活性，对氨基米唑羧酰胺核苷酰基转移酶的活性也有一定的抑制作用。通过多靶点抑制这些关键酶活性，导致嘌呤和嘧啶合成障碍，使得肿瘤细胞的增殖停滞于S期[3]。
JMDB研究[4]是一项前瞻性、随机、多中心、Ⅲ期临床试验，旨在比较培美曲赛与吉西他滨分别联合顺铂对晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗方案研究，结果显示，两组总生存率（OS）相似，培美曲赛的血液毒性较低。亚组分析发现，培美曲赛对于腺癌及大细胞肺癌患者的OS为11.8个月，显著长于吉西他滨组的10.4个月，统计学上有显著差异，P=0.03；对于鳞癌患者，吉西他滨组OS为10.8个月，显著长于培美曲赛组的9.4个月，统计学上有显著差异，P=0.05。Hanna N等[5]进行的一项大型随机Ⅲ期临床研究显示，对于培美曲赛单药与多西他赛二线治疗非小细胞肺癌，无论有效率、中位生存期还是1年生存率，差异均无统计学意义，但粒细胞下降及脱发等药物不良反应，培美曲赛组均低于对照组。而PEM与铂类药物联合一线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究[6-7]表明，PEM/铂类联合方案的疗效与其他常用的含铂两药方案相似，而毒性反应的发生率则明显较低。2009年非小细胞肺癌NCCN指南建议，培美曲赛/顺铂可用于一线非小细胞肺癌的治疗，治疗非鳞癌的疗效优于吉西他滨组，而且毒性更低。本文作者研究显示，两组在一线非小细胞肺癌的RR、MST、中位无疾病进展时间差异均无统计学意义，血液学毒性及胃肠道反应差异有统计学意义，培美曲塞发生率要明显小于其他含铂类的一线非小细胞治疗方案。
综上所述，培美曲赛联合顺铂是晚期非小细胞肺癌的一线治疗的较理想化疗方案，有较好的治疗效果，较低的毒性，较好的耐受性，尤其适用于PS评分较差的患者。但因培美曲赛价格较昂贵，临床应用受到了一定的限制。
[参考文献]
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（收稿日期：2011-09-26）
