【www.zhangdahai.com--教师述职报告】
【摘要】 目的 Tau基因是位于染色体17q21.11号上编码微管相关蛋白的基因，tau基因多态性被认为与部分神经元变性疾病有关，如阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化-帕金森痴呆叠加综合征、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节变性（CBD）、帕金森病（PD）等。本文综述了目前该领域的进展。
【关键词】Tau基因 多态性 神经变性性疾病
【中图分类号】R746
【文献标识码】A
【文章编号】1814-8824(2008)-12-0014-03
Tau基因及其编码的微管相关蛋白异常最早发现于阿尔茨海默病（AD），随着对tau基因研究的深入，tau基因与神经变性性疾病的研究逐渐引起研究者的重视，并且有新的发现，最近研究表明，tau基因多态性除可能与阿尔茨海默病（AD）相关外，额颞叶痴呆（FTD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、皮质基底节变性（CBD）、帕金森病（PD）等的发病也与tau基因可能存在潜在的相关性。本文中，我们将概述tau基因的构成，tau基因的多态性及其与部分神经变性性疾病的关系。
1 Tau基因的构成
Tau基因位于17q21.11，它的5′端和3′端侧翼序列分别是促皮层素释放因子受体（CRFR）基因和KIAA1267，前者为从5′端延伸55kb至tau基因启动子的核苷酸序列，后者为从tau基因多聚A尾延伸1.6kb的核苷酸序列，是一个在大脑中表达但功能未知的基因［1］。不论从序列的同源性还是从目前了解的功能来看，侧翼序列与tau基因均成不相关性，可见tau基因并非簇相关基因的一部分。Tau基因从5′端到3′端跨越133.9kb，包括16个外显子，外显子1和14被转录而不被翻译［1］。
Tau基因外显子经过特别的组织和生长发育调节而选择性的剪接，在人类大脑中，外显子4a，6和8从未连接进任何mRNA中参与编码翻译Tau蛋白，从而导致高分子tau蛋白亚型的表达［3］。在正常成人大脑中，Tau基因根据外显子2、3、10的可变连接可编码6种同分异构体。外显子10的编入表达与否会形成两种类型的蛋白，即含3个微管结合重复区域(3R)或4个微管结合重复区域(4R)的tau蛋白亚型。外显子3从未不依赖外显子2而单独出现，tau蛋白N端插入子的存在与否及其数目则取决于是外显子2还是外显子2+3的剪接差异。因此，由这3个外显子的选择性剪切可有六种亚型：3R亚型（2－3－10－，2＋3－10－，2＋3＋10－）和4R亚型（2－3－10＋，2＋3－10＋，2＋3＋10＋）。在胎儿大脑中，只有最短的亚型（2－3－10－）被表达［4］。
Conrad等(2002)已发现一个被命名为Saitohin(STH) 的新基因，位于人tau基因内含子9内。STH是一个无内含子基因，表达一个含128氨基酸残基的蛋白。STH并不受tau基因启动子的调控，但两者共有一些调控元件。
2 Tau基因突变
Tau基因突变可导致一种罕见的常染色体显性疾病，它被命名为连锁于17号染色体伴有帕金森综合征的额颞叶痴呆（FTDP-17），这提示tau基因突变是一些家族性tau病的病因。在目前已识别出的各种tau基因突变中［5,6］，大部分是错义、缺失、编码区的无效突变或者定位靠近外显子10随后的拼接供体位点的基因内突变［8］。Tau基因突变可依据是否直接影响tau蛋白的功能和/或RNA的剪切而分类［6,7］。目前研究已证实位于外显子9、11、12和13的突变扰乱tau蛋白与微管之间的相互作用，这样减少了tau蛋白促进微管聚集的能力。据报道在外显子1的R5H和R5L突变会产生相同效应。在外显子10中的其他突变(N179K、L284L、N296N、S305N和S305S)可导致外显子10剪切的增加，从而增加4Rtau蛋白的比率，相对于可溶性3R蛋白亚型而言。在外显子10之后紧接的内含子中，位于不同位点+3、+11、+13、+14和+16的突变，可以影响到跨越这个剪切区的RNA茎环结构，使其不稳定［9］。最后，第三类突变对蛋白和信使mRNA水平均有影响。这些包括N296H、K280和N296，均位于外显子10内。
3 Tau基因多态性的概述
在tau基因中大约有130个核苷酸替换已被报导，最近在3′端新发现8个多态性位点。在这130个tau基因的序列变异中，包括111个单核苷酸多态性(SNP)，9个插入和8个缺失。所有这些多态性的位点在Susanna Schraen-Maschke等的报导中均有描述［8］。这些核苷酸替换中有74个（57%）被发现是分为两簇分别分布在内含子9和10当中，两个区域都与外显子10的剪切相关。成簇现象的意义将有待进一步相关性分析研究。第三簇则涉及到在3′端发现的20个核苷酸替换，为tau基因mRNA的新陈代谢相关区域。
现已发现在tau基因中有10个多态性位点，包括8个SNP和1个缺失，与116507(TG)n二核苷酸重复多态一起，相互之间以完全连锁不平衡方式遗传，从而定义了tau基因的两个扩展单倍型(H1和H2)［10］。它们大部分定位在内含子9和外显子9当中，其中有3个位于启动子内部，对tau基因表达功能的影响还存在争议［11-12］。
参照最早的一些论文显示，H1和H2单倍型在不同的健康人群样本中的频率比较，H1单倍型出现的频率较H2高，在日本人［14］、澳大利亚人［15］,和查摩洛人群［16］中，H2单倍型的频率很低。由116507(TG)n重复多态而产生的A0等位基因主要见于H1单倍型， A3等位基因则多见于H2单倍型。其它的多态性位点非常罕见，只在更为常见的H1单倍型中发生。
112705A>G多态性位点位于内含子9内，相应于STH基因的一个外显子多态性。这一遗传变异在蛋白水平的表达主要是把谷氨酰胺变为精氨酸［17-18］。
4 Tau基因多态性和阿尔茨海默病（AD）
Lilius等(1999)、Bullido等(2000)的研究均证实H1单倍型与AD发病的危险增加相关。但另有七项研究［19］的Meta分析揭示AD和H1没有相关性，包括Green等(2002)一项基于尸检确证为AD病例的最新研究也未发现二者的相关性。所得的矛盾结果可能取决于AD患者组年龄的不同，同时也表明tau基因对迟发性AD和早发性AD所起的作用不同。对迟发性AD患者的不相关性表明tau蛋白可能涉及在AD病理通路的下游。
Conrad等(2002)识别的一个单核苷酸多态性位点112705A>G，可改变STH基因表达的谷氨酰胺为精氨酸。第一个关于该多态性位点的遗传性研究是用51例尸检确证为迟发性AD的病例，与30例正常对照组相比，GG基因型的概率显著增高(16%比0%)，G等位基因在患者与对照组中分别为32%和13%。Combarrost等(2003) 的最新研究证明STH基因的RR基因型在迟发性AD患者中显著增加。然而这一遗传相关性在其它一些研究中并未得到证实［17,18］。
5 Tau基因多态性和额颞叶痴呆（FTD）及其罕见型
Morris等(1999)发现在32名FTD患者和75名对照受试者中，A0/A0基因型的频率没有显著差异。其它小组也发现不论是H1单倍型还是H1/H1基因型都与FTD没有明显相关性［15,20,21,22］。Sobrido等(2003)发现内含子9上的罕见123534C>T多态性，与对照组(0.2%)相比，在FTD患者(3.3%)中是显著增加，这个特殊的多态变异型有外显子10剪切调控的作用。Hughes等关于FTD患者的大规模研究也证实与对照组相比，H1/H1基因型是显著过表达，但均未发现两组有任何显著差异性［23］。
其它罕见的FTD表现型，如伴有肌萎缩侧索硬化，也被用来分析tau基因H1或H2单倍型。在这些研究中，发现有着不同FTD临床症侯群的患者，随着APOE和tau基因型的分布存在着遗传差异［24］。
存在于西太平洋关岛查摩洛人群中两个特别的tau病：被命名为ALS-G的肌萎缩侧索硬化的罕见型，以及被命名为PDC-G的帕金森氏痴呆叠加症。两个疾病都以脊髓和大脑中的神经原纤维缠结为神经病理特点。在这两类ALS的变异型中，116507(TG)n多态性的连锁平衡分析发现两病例组中H1和H2单倍型的频率与对照组相比，并没有显著差异性。
6 Tau基因多态性和其他变性痴呆（PSP、CBD、PiD）
在CBD和PSP中都存在的异常tau蛋白沉积物存在4R-tau蛋白亚型。通过利用临床上或仅神经病理上确证为CBD的病例开展的研究，均发现H1等位基因和H1/H1基因型与CBD之间都存在显著相关性［25］，证实了一个假说，即由tau基因多态性所代表的特别的遗传背景可作为CBD和PSP进展的一个危险因素。
Pick病(PiD)是另一类罕见的早老性痴呆，病理特点为神经元内出现Pick小体，其中主要包含3R-tau蛋白亚型。由于在PSP和CBD中tau基因单倍型频率的差异性，推测H1单倍型可能诱发了这些疾病中4R-tau蛋白聚集体的形成。与此平行的假说是tau基因H2单倍体可能诱发了PiD中3R-tau蛋白聚集物的形成。但至今所发表的所有研究中，都没有发现tau基因的H2单倍型与PiD存在显著相关性［13,25,26］。tau基因H2单倍型在Russ等的研究中发现有轻微的过表达，但不具有统计学意义。
7 Tau基因多态性与帕金森病（PD）
Scott等的研究发现tau基因所在染色体17q与晚发型PD连锁。Martin小组研究了235个家族的1056例患者，测定tau基因的单核苷酸多态性。这些多态性位于tau基因的内含子或外显子上，且不改变tau蛋白的氨基酸序列。在被测的5个多态性中有3个与晚发型PD显著相关。单倍型分析显示，PD与一个单倍型（H1）正相关，与第二个单倍型负相关。此外，在tau外显子9和10之间的内含子中，一个已知的二核苷酸多态性（AO）也证明与原发性PD正相关［27］。
综上所述，有关tau基因与神经元变性疾病的关系有待进一步研究，许多tau基因的多态性可能仅是一种潜在致病因素，并不直接导致疾病的发生、发展，可能在环境因素和其它因素作用下增加发病风险。
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