【www.zhangdahai.com--述职述廉报告】
随着人口老龄化的提高,如果不采取干预性措施,1/3 的人将来会患卒中和(或)痴呆,卒中后,高达64%的患者存在不同程度的认知障碍,1/3 会发展为明显的痴呆[1]。本文就血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)认识及研究近况作一综述。
1 血管性认知障碍的概念
血管性痴呆(vascular dementia,VD)已成为仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)导致老年期痴呆的第二大病因,长期以来受到广泛关注。早在1985年Loeb[2]首先提出了血管性痴呆的概念,泛指脑血管病后的获得性智能损害,它包括了所有的缺血性和出血性脑血管病。现在认为血管性痴呆这个概念存在局限性, 它只包括急性明显性脑血管病(急性起病,有影像变化)之后一定时间内引起的痴呆,它不能包括:①急性明显性脑血管病之后引起的不够痴呆程度的认知障碍;②慢性隐匿性脑血管病(如皮质下白质缺血、脑动脉硬化)引起的认知障碍或痴呆;③脑血管病危险因素如高血压和糖尿病等引起的认知障碍。
血管性痴呆是指由各种脑血管疾病引起的一种获得性高级认知功能障碍综合征,是一种慢性进行性疾病。其临床表现除局灶性神经系统症状和体征外,尚有一系列异常的神经心理症状和精神行为。目前广泛接受的痴呆的诊断要求把记忆障碍作为基本特征,而脑血管病可影响到认知功能的其他方面,如执行功能、语言中枢。且脑血管病患者的人格改变、行为和情绪紊乱也可能比记忆损害更为突出,记忆损害对于识别阿尔茨海默病患者很有效,但经常会遗漏伴有血管病变以执行功能障碍为特征的患者,因此脑血管病所致的认知功能障碍还未发展到完全痴呆时不能按现行的血管性痴呆的诊断标准界定。
随着对痴呆认识和研究的深入,人们发现血管性痴呆概念存在明显的滞后性,延误了患者防治的最佳时机[3]。鉴于血管性痴呆概念的不足,Hachinski和Bowlerl[4]于1993年提出血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI) 这个更广泛的概念,并被广为接受。而VCI的提出也是缘于对血管性痴呆的早期防治的迫切需要。VCI是指由脑血管病危险因素(高血压、糖尿病、高血脂等),明显(脑梗死和脑出血等)或不明显(白质疏松和慢性脑缺血等)脑血管病引起的从轻度认知障碍到痴呆的一大类综合征。目前认为VCI包括3 种情况:非痴呆血管性认知障碍(vascular cognitive impairment no dementia,VCIND)、血管性痴呆和伴有血管素的阿尔茨海默病(即混合性痴呆)[5,6]。这个概念包括的范围更加广泛,涵盖了血管性认知损害从轻到重的整个发病过程,尤其是VCIND的提出,提示人们把重点放在VCI早期诊治上来,使患者在发展为血管性痴呆之前就得到干预治疗,因为随时间推移和病情发展,多数VCIND将发展为血管性痴呆。
2 血管性认知障碍的危险因素
VCI的危险因素包括了血管性痴呆所不能包含的各种情况[7]。有报道称VCI的危险因素与卒中的危险因素相同[8,9]。通常认为导致卒中的血管性危险因素即是VCI的危险因素,荷兰一项研究,随访599例85岁以上人群2年,并评估血管性危险因素与认知功能的关系,发现涉及血管性危险因素的数目与MMSE评分降低和记忆力下降相关[10]。VCI的危险因素包括可干预的血管性危险因素和不可干预的危险因素。
2.1可干预的血管性危险因素
2.1.1高血压一项群体性前瞻性研究发现,高收缩压是血管性痴呆的独立危险因素[11]。2002年欧洲一项收缩期高血压与痴呆关系的研究结果表明:收缩压降低7mmHg且舒张压降低3.2mmHg超过3.9年,能使痴呆的发生率减少一半[12]。长期高血压可导致动脉硬化和小血管扩张异常,影响脑组织血液灌注,也可导致血管自主调节功能丧失而引起白质病变。总之,高血压通过影响脑代谢和破坏脑结构而损害认知功能。
2.1.2糖尿病糖尿病增加患痴呆的危险性,特别是老年人的血管性痴呆,当糖尿病合并严重的收缩压(>180 mmHg)或心脏病时血管性痴呆的危险性更高。糖尿病是心、脑血管病独立的危险因素,也是VCI明确的危险因素,与糖尿病的大血管、微血管的并发症有关。糖尿病与代谢和血流动力学障碍有关,引起大小动脉病变,导致脑血流量下降和血管反应下降,这些病理改变可能引起缺血和缺氧。Hassing等[13]通过702例80岁以上老年患者的研究发现,2型糖尿病患者患血管性痴呆的可能性是非糖尿病患者的3倍。不同类型糖尿病的认知损害可能有所不同,1型糖尿病患者易有精神运动反应速度减慢和心理适应能力降低;而2型糖尿病患者则有学习、记忆、心理适应性和精神运动反应速度的损害[14,15]。另外的研究中发现,口服降糖药物者发展为痴呆和血管性痴呆的危险性更大,可能是药物的应用反映了疾病的严重性[16]。
2.1.3血脂异常由于脂质成分沉积在血管壁,形成硬化斑块,使血管管腔狭窄或阻塞,促进动脉硬化的发展,这样容易发生卒中,而卒中可以导致血管性痴呆。谭纪萍等[17]研究发现,在单因素分析中高脂血症是血管性痴呆的危险因素,而在多因素分析中高脂血症与血管性痴呆无显著相关性,这说明血管性痴呆与卒中的危险因素并不完全一致。
2.1.4 心脏病与房颤心肌梗死、充血性心脏病、房颤均是血管性痴呆的高危因素,心律失常特别是房颤患者发生卒中和卒中后痴呆的危险性远高于正常人。房颤引起的心输出量减少导致的脑组织低灌注可能是脑损伤和认知功能障碍的机制之一。
2.1.5 其他研究发现过多的多饱和脂肪酸摄入和多种维生素(如抗氧化剂,维生素C、维生素E,胡萝卜素和B族维生素)相对摄入不足,都是血管性痴呆的高危因素。低密度脂蛋白胆固醇水平增高与VCI间的关系尚不明确。虽然已有他汀类药物对脑血管病的一级预防和二级预防的研究证据,但预防性使用他汀类药物能否降低痴呆或VCI的发病率仍是急需解决的重要问题[18]。研究发现吸烟、大量饮酒都会增加卒中的危险,并与卒中后的认知功能障碍相关。Donnan 等则认为吸烟史达40年以上者发生血管性痴呆大约是不吸烟者的3.5倍,大量长期饮酒也易发生血管性痴呆。
2.2不可干预的危险因素
2.2.1年龄和性别血管性痴呆的发病率随年龄增长而成倍增加,在55岁以上的人群中,年龄每增加10岁,痴呆患病率就增加1倍[19]。这种相关性各种报道结果一致,表明年龄在血管性痴呆中是比较确定的危险因素。与阿尔茨海默病相比较,血管性痴呆的发病年龄更早。在性别方面男性比女性的发病率高,这可能与男性缺血性脑血管发病率高于女性有关。流行病学研究显示,血管性痴呆在85岁以上人中比阿尔茨海默病更普遍[20]。
2.2.2文化程度受教育程度低是血管性痴呆的一个危险因素,文化程度低或文盲血管性痴呆的发病率高,可能与其脑神经突触较少有关。Tatemichi等认为低文化水平导致脑功能储备下降,并增加对卒中后认知障碍的易感性。
2.2.3遗传基因(1)ApoEε4基因多态性:目前认为ApoEε4等位基因是阿尔茨海默病比较确定的危险因子。Slooter等对2个群体研究的数据进行汇总发现血管性痴呆仅与ApoEε4纯合子有关[21]。Folin等发现apoEε4可增高血浆总胆固醇和低密度脂蛋白水平,从而加速动脉粥样硬化的形成,提高VCI患病危险[22]。(2)谷胱甘肽-S-转移酶1(GSTO1)基因多态性:Klsch等[23]的研究发现GSTO1基因型Asp/Asp增加血管性痴呆的危险性,并发现此基因型的痴呆患者脑脊液胆固醇水平降低。GSTO1主要起催化谷胱甘肽依赖的氧化解毒作用,它存在范围广,在心、肝、脾、结肠、胰腺、前列腺、卵巢均有分布。大脑中含量少,主要存在于胶质细胞核中。GSTO1可能对阻止细胞氧化应急很重要,氧化应急包括在血管性痴呆和卒中的病理进程中,引起神经元细胞死亡。推测GSTO1功能降低促进这个过程。(3)亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性:Stephen等[24]的研究发现MTHFR的T等位基因阳性患者发生血管性痴呆的危险性增加。MTHFR基因在第677位核甘酸的转换(C-T)与血浆高半胱氨酸水平增高有关。许多研究都认为高半胱氨酸的代谢产物如高同型半胱氨酸是血管性痴呆的病因之一。(4)血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性:ACE是一种单链多肽酸性糖蛋白,它的主要作用是使血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),同时也使舒张血管的缓激肽失活,AngⅡ具有强烈的缩血管作用,并能破坏血管内细胞,引起血管壁平滑肌的增生与纤维化,缓激肽可能具有抗增生效果。Richard等[25]发现ACE的D等位基因能增加74岁以上老年人痴呆的发病率。国内刘宏等[26]的研究认为ACE基因DD型及D等位基因可能是血管性痴呆的危险因素。
3.2.4其他(1)胰岛素抵抗:胰岛素抵抗是指机体的靶组织器官对胰岛素的反应性降低或丧失而产生的一系列病理生理变化,即一定量的胰岛素产生的效应低于预计的正常水平。张荣伟等[27]研究认为,胰岛素抵抗是老年缺血脑卒中患者认知功能下降的重要危险因素。可能的机制是:胰岛素受体蛋白在与学习和记忆相关的特定脑区有丰富表达[28];胰岛素抵抗参与脑老化调节,引起脑组织有氧代谢、细胞器、细胞周期功能下调。(2)高同型半胱氨酸血症:已知同型半胱氨酸升高是脑血管病的一项独立危险因素,与卒中发病相关。一项前瞻性研究表现,高同型半胱氨酸血症是痴呆及阿尔茨海默病独立的、强有力的危险因素[29]。Kim等人还发现高同型半胱氨酸血症和VCI亦相关[30]。 同型半胱氨酸对N-甲基-D-天门冬氨酸受体有兴奋性毒性作用[31]。这比谷氨酸的作用大好几倍并引起细胞内Ca2+增加,凋亡前体蛋白的激活和细胞死亡[32]。同型半胱氨酸也可代谢为S-腺苷同型半胱氨酸,通过抑制甲基化反应起到神经毒性作用。
3 血管性认知障碍的临床表现
概括VCI的临床特征包括:神经血管病变,认知障碍,病史及神经系统局灶征。文献报道[6]:VCI 患者的认知功能障碍多种多样,但不一定表现为明显的痴呆。即血管性认知障碍从轻度认知损害到出现痴呆,其临床表现会相差很大。根据病情程度可分为轻、中、重度VCI[33]。轻度VCI:常见于皮质下白质损害或有血管性危险因素的人群中,表现为注意力和执行功能障碍,而记忆力相对保留。中度VCI:表现为语言、记忆力、视空间、人格、计算力、判断、概括功能至少1项以上受损,尚未达到痴呆的标准,可有或无局灶性神经系统症状和体征。重度VCI:常见于有明显脑血管病的患者,伴有局灶性神经系统症状和体征,多表现为痴呆。
值得注意的是,对于轻度认知障碍(MCI)及阿尔茨海默病患者,记忆损害被认为是核心症状且早期出现, 易被医生识别,而血管性认知障碍的记忆受损并不突出,而是以执行功能障碍明显。执行功能是指个体在实现某一特定目标时采取灵活、优化方式,来计划、始动、排序、监控目标指向性行为的认知技能, 执行功能主要是大脑额叶的功能。由于血管性痴呆往往病变 广泛,易损害尾状核、苍白球、丘脑等结构以及额叶皮质下连接纤维,破坏了执行功能环路的完整性[34]。因而执行功能损害常见且早出现。事实上即使在未达到痴呆水平的卒中患者中也存在不同程度的执行功能障碍。因此有研究组甚至建议应把执行功能障碍作为诊断血管性痴呆的必需条件[35]。国内的专家也建议在神经心理量表中把记忆方面的检测削减一些,而增加注意和执行等认知功能[3]。
4 血管性认知障碍的脑影像学改变
CT、MRI等神经影像学检查在VCI的诊断上有重要的意义。但影像改变不能证实损害发生的时间,也不能断定损害是源于神经变性还是慢性缺血。一些局灶性的梗死,常常并不是认知损害的责任病灶。值得注意的是,不少研究证实VCI与脑萎缩有关。Cohen等[36]采用MRI技术测定,发现血管性痴呆患者全脑容积的减小与其认知功能减退有关。郑健等[37]采用MRI技术对30例血管性痴呆患者检查,进一步证实血管性痴呆患者,额叶有明显萎缩,颞叶也有萎缩,且萎缩的程度与痴呆量表评分的降低呈正相关,而海马的体积无明显萎缩,这有别于阿尔茨海默病。痴呆与病灶的位置很有关系,如两侧性病变,左侧半球病变,丘脑、大脑前部和额叶损害均与痴呆相关。另有观点认为腔隙梗死和白质病变也足以引起痴呆。
5 血管性认知障碍的诊断
VCI的诊断主要是根据临床表现及影像学改变,目前尚无统一的诊断标准。针对血管性痴呆的诊断标准有多种版本如:DSM-VI、ICD10、ADDTC NINDS-AIREN[6]等。对轻度VCI早期诊断,目前尚无可操作性的国际普遍接受的诊断标准。国内专家建议初步标准如下:①有脑血管病危险因素或脑血管疾病存在;②认知功能损害呈波动性发展;③记忆力相对保留或较少损害,注意和执行等认知功能受损重;④脑血管病与认知功能损害之间有因果关系并除外其他疾病;⑤不够痴呆的诊断标准[5]。
6 血管性认知障碍的预防和治疗
VCI的预防类似于脑卒中的一级预防和二级预防。对VCI的一级预防和二级预防是非常必要的。一级预防和二级预防主要的目标是尽量阻断血管病危险因素,逆转或减轻发病后损伤和减少复发概率。三级预防在于减轻运动、感觉、语言和认知等损害症状,改善功能。
一旦患者的认知功能损害有向痴呆发展的趋势,就应对其采取一定的医疗干预措施,防止病情发展。①对血管性危险因素的干预:早期干预很重要。因为血管性危险因素可能在40岁左右就开始导致血管性损害,但血管性损害的早期阶段在临床较隐蔽,不易发现。应积极处理高血压、糖尿病、心脏病、吸烟、酗酒、血脂异常等危险因素,尤其是已经出现认知和记忆损害的患者,应进行全面检查和客观评估,早期采取干预措施,防止VCI的发展。欧洲为期5年的Syst-Eur试验发现,对收缩期高血压的控制能够减轻痴呆的发病率[38]。②对脑血管病的治疗:包括急性脑血管病的治疗和急性卒中后防止复发的处理,即二级预防,抗血小板药及溶栓治疗在急性期的应用已取得可喜进展,还有血压、血糖、血脂的管理,房颤的抗凝治疗,颈动脉内膜剥脱术及降低高同型半胱氨酸血症等。
关于VCI的治疗,近年有不少研究报道,Passmore等[39]对多奈哌齐的10个临床试验的Meta分析,发现胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐能够显著减轻血管性痴呆认知和总体功能。最近发现多奈哌齐也能够改善伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病(CADASIL)的执行控制功能,但不能改善V-ADAS-cog评分[40]。一项荟萃分析发现,经头颅MRI显示,给予血管紧张素受体拮抗剂治疗的患者能够延缓脑白质疏松的发展[41]。一项小样本研究也表明钙拮抗剂尼莫地平可能改善认知功能[42]。
7 展望
目前对VCI的全面认识还很不足,尚缺乏血管性轻度认知障碍的定义,对于VCI的病因、发病机制、自然病程及预后还有待于进一步阐明。利用神经影像学和神经精神评估等现代的研究技术与方法,更好的研究脑血管病与认知功能障碍之间的关系,并准确地确定VCI的亚型及进展速度。对于VCI的防治除了从卒中的研究中推断VCI的一级和二级预防及借鉴阿尔茨海默病的治疗外,尚无统一的血管性认知障碍的防治措施。近年研究焦点集中于建立可靠、可行、有效的VCI诊断标准。VCI的早期诊断、早期治疗,将对改善患者的认知功能、提高生活质量产生积极的影响。此外,认知功能的康复治疗近年来也日渐受到重视,有等进一步研究。
【参考文献】
[1] 赵仁亮.2006年NINDS/CNS 关于血管性认知功能障碍统一标准的建议.中国卒中杂志[J],2007,2(6):513-520.
[2]Loeb B.Vascular dementia//Frederiks JAM.Neurobeh- avioral disorders.Handbook of Clinical Neurology,Vol. 2.Amsterdam:Elsevier,1985:353-69.
[3]贾建平.重视血管性认知障碍的早期诊断和干预.中华神经科杂志[J],2005,38(1):4-6.
[4]Hachinski V C,Bowler JV.Vasculard dementia.Neurology[J],1993,43:2159-2160.
[5]Wentzel C,Rockwood K,Macknight C,et al.Progression of impairment in Patients with vascular cognitive impairment without dementia.Neurology[J],2001,57: 714-716.
[6]Rockwood K.Vascular cognitive impairment and vascular dementia.Neurol Sci[J],2002,203-204:23-27.
[7]贾建平,魏翠柏.血管性认知障碍提出的临床意义.中华老年医学杂志[J],2005,1:9-10.
[8]Brody JA,Maddox GL.Epidemiology and aging,an international perspective.New York;NY:Springer Publishing Company,1988,36-53.
[9]Gorelick PB,Brody J,Cohen D,et al.Risk factors for dementia associated with multiple cerebral infarcts.Acase-control analysis in predominantly African-American hospital-based patients.Arch Neurol[J],1993,50:714-720.
[10] Vinkers DJ,Stek ML,van der Mast RC,et a1.Generalized atherosclerosis,cognitive decline,and depressive symptoms in old age.Neurology[J],2005,65(1):107-112.
[11]Yoshitake T,Kiyohara Y,Kato I,et al.Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer’s disease in a defined elderly Japanese population:the hisayama study.Neurolgy[J],1995,45:1161-1168.
[12]Forette F,Seux ML,Staessen JA,et a1.The prevention of dementia with antihypertensive treatment:new evidence from the Systolic Hypertension in Europe(Syst-Eur)study.Arch Intern Med[J],2002,162(18):2046-2052.
[13]Hassing LB,Johansson B,Nilsson SE,et al.Diabetes mellitus is arisk factor for vascular dementia,but not for Alzheimefs disease:A population-based study of the oldest old.Int Psychogeriatr[J],2002,14(3);239-248.
[14]Brands AM,Biessels GJ,de Haan EH.et al.The effects of type 1 diabetes on cognitive performance:a meta-analysis.Diabetes Care[J],2005,28(3):726-735.
[15]Allen KV,Frier BM,Strachan Mw.The relationship between type 2 diabetes and cognitive dysfunction:Iongitudinal studies and their methodological limitations.Eur J Pharmacol[J],2004,490(1/3):169-175.
[16]Xu WL,Qiu CX,Wahlin A,et al.Diabetes mellitus and risk of dementia in the Kungdholmen project:a 6-year follow-up study.Neurology[J],2004,1881-1886.
[17]谭纪萍,王莹,王鲁宁.血管性痴呆的危险因素探讨.中华老年心脑血管病杂志[J],2005,7:118-120.
[18] Mielke MM,Zandi PP,Sjogren M,et a1.High total cholesterol levels in late life associated with a reduced risk of dementia.Neurology[J],2005,64(10):1689-1695.
[19]Pohjasvara T,Erkinjuntti T,Ylikoski R,et al.Clinical determinants of poststroke dementia.Stroke[J],1998,28:75.
[20]Skoog I,Nilsson L,Palmertz B,et al.A population based study of dementia in 85-year-olds.N Engl J Med[J],1993,328:153-158.
[21]Slooter AJC,Tang M-X,Van Dui Jn CM,et al.Apolipoprotein E4 and the risk of dementia with stroke.JAMA[J],1997,277:818-821.
[22] Folin M,Baiguera S,Conconi MT,et al.Apolipoprotein E as vascular risk factor in neurodegenerative dementa.Int J Mol Med[J],2004,14:609.
[23]Klsch H,Linnebank M,Lütjohann D,et al.Polymorphisms in glutathione Stranaferase omega-1 and AD,vascular dementia,and stroke.Neurology[J],2004,2255-2260.
[24]Stephen,Kevin,John,et al.Moderately elevated plasma homocysteine,methylenet etrahydrofolate reductase genotype,and risk for stroke,vascular dementia,and alzheimer disease in northern ireland.Stroke[J],2002,33:2351.
[25]Richard F,Fromentin David L,Ricolfi F,et al.The angiotensin I converting enzyme gene as a susceptibility factor for dementia.Neurology[J],2001,56:1593.
[26]刘宏,张文卿.血管紧张素转换酶基因多态性与血管性痴呆发病关系的研究.临床神经病学杂志[J],2005,18:37-39.
[27]张荣伟,王希福,王慕一.老年缺血性脑卒中患者的认知功能与胰岛素抵抗的关系.中国临床康复[J],2005,9:16-17.
[28]Zhao WQ,Chen H,Xu H,et al.Brain insulin receptors and spatial memory.Correlated changes in geneexpression,tyrosine phosphorylation,and signaling molecules in the hippocampus of water maze trained rats.J Biol Chem[J],1999,274(49):893-902.
[29]Seshadri S,Beiser A,Selhub J et al.Plasma homocysteien as a risk factor for dementia and Alzheimer,s disease. New Engl J Med[J],2002,346:476-483.
[30]Kim J,Park MH,Kim E,et a1.Plasma homocysteine is associated with the risk of mild cognitive impairment in an elderly Korean population.Nutr[J],2007,137(9):2093-2097.
[31]Porter RH,Roberts PJ.Glutamate metabotropic receptor activation in neonatal rat cerebral cortex by sulphurcontaining excitatory amino acids.Neurosci Lett[J],1993,154:78-80.
[32]Smirnova T,Skinnakre J,Malet J.Characterization of a presynaptic glutamate receptor.Science,1993[J],430-433.
[33]Desmond D.The neuropsychology of vascular cognitive impairment:is there a specific cognitive deficit.J Neurol Sci[J],2004,226:3.
[34]Cummings JL.Vascular subcortical dementias:clinical aspects.Dementia,1994,5:177-180.
[35]Roman GC,Royall DR.Executive control function:a rational basis for the Diagnosis of vascular dementia.Altheimer Dis Assoc Disord[J],1999,13:S69- S80.
[36]Cohen RA,Paul RH,Ott B R,et al.The relationship of subcortical MRI hy Perintensities and brain volume to cognitive function in vascular dementia.J Int Neuropsychol Soc[J],2002,8(6):743-752.
[37]郑键,赵莘瑜,李风鹏.血管性痴呆患者颅脑影像学 改变与认知功能障碍的关系探讨.第三军医大学学报[J],2004,26(15):1391.
[38]Forette F,Leux ML,Staessen JA,et al.Prevention of dementia I randomized double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Eumpe(Syst-Eur) Trial.Lancet[J],1998,352:1347-1351.
[39]Passmore AP,Bayer AJ,Steinhagen-Thiessen E.Cognitive,global,and functional benefits of donepezil in Alzheimer’s disease and vascular dements:results from large-scalc clinical trials.J Neurol Sci[J],2005,229-230:141-146.
[40]Martin D,Hugh SM,Stephen S,et al.Donepezil in patients with subcotrical vascular cognitive impairment:a randomized double-blind trail in CADASIL.Lancet Neuol[J],2008,7:310-318.
[41]Firbank MJ,Wiseman RM,Burton EJ,et al.Brain atrophy and white matter hyperintensity change in older adults and relationships to blood pressure.Brain atrophy,WMH change and blood pressure.J Neurol[J],2007,254:713-721.
[42]Pantoni L,Del Ser T,Soglian AG,et al.Efficacy and safety of nimodipine in subcortical vascular dementia:a randomized phcebo-controlled trial.Stroke[J],2005,36:619-624.
