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【摘要】 糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常见的微血管并发症，也是糖尿病患者致残与死亡的重要因素之一。随着糖尿病患病率的逐年升高，DN的患病率亦不断提高，如不积极治疗，最终可发展为终末期肾病。随着对DN发病机制研究的不断深入，新的治疗措施将不断被提出。本文简述了DN发病机制的研究进展。
【关键词】 糖尿病；糖尿病肾病；终末期肾病
The study on pathogenesis of diabetic nephropathy CHEN Ming，LI Jun.YANGfangdian Hospital of Beijing 100038，Haidian Hospital of Beijing 100080，China
【Abstract】 Diabetic nephropathy is the most common diabetic microvascular complications，but also diabetic patients maimed and killed factor.With the prevalence of diabetes increased year by year，DN prevalence rate has been improved，if not active treatment，will eventually develop end-stage renal disease.With the development of pathogenesis of DN，the new treatment will continue to be raised.This paper describes the DN pathogenesis of progress.
【Key words】 Diabetesmellitus；Diabetic nephropathy；End-stage renal disease
DN的发生发展是多因素综合作用的结果，在遗传因素与长期高血糖等环境因素相互作用下，肾小球血流量、肾小球滤过率及压力增加，肾组织缺血、缺氧，蛋白非酶糖基化，多元醇途径活化及氧化应激。这些异常情况的长期存在导致肾小球系膜基质及基底膜合成增加同时降解减少，最终导致DN的发生。
1 遗传因素
DN具有明显的家族聚集性，但发病率在不同种族存在很大差异，且并非所有糖尿病患者都会发生DN。因此，遗传因素在决定DN易感性方面起着重要作用，研究表明血管紧张素原(AGT)基因、血管紧张素转化酶(ACE)基因、醛糖还原酶(AR)基因、Glut-1基因、内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)基因、细胞受体β链固定区(TCRβ)基因等基因多态性与DN的发生发展有关[1]。
2 糖代谢紊乱因素
2.1 多元醇通路活跃 细胞内高葡萄糖可以激活关键AR催化葡萄糖转变为山梨醇，然后在果糖还原酶的作用下转化为果糖。在高糖状态下AR活性增加，肾脏组织的多元醇代谢活跃，使山梨醇果糖过度堆积，由于山梨醇极性很强，不能自由通过生物膜，而果糖又很少进一步代谢，使细胞内山梨醇和果糖堆积，细胞内渗透压升高，细胞水肿，同时细胞内肌醇和谷胱甘肽水平下降，NADH/NAD+比值增高，Na-K-ATP酶活性下降，细胞组织缺氧，内皮细胞受损，从而促使DN的发生与发展[2]。有研究提示，AR基因多态性及外周血单核细胞中AR mRNA水平与糖尿病微血管并发症相关[3]。
2.2 蛋白质非酶糖基化 在高糖环境下，许多组织蛋白可发生非酶糖基化反应，形成糖基化终产物(AGEs)。当AGEs与血管内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞、系膜细胞等细胞膜上的AGE受体(RAGE)结合后，RAGE作为一个信号转导受体，激活丝裂原蛋白激酶通路(MAPK)及核因子(NF)-κB信号通路(细胞增殖与炎性反应)、Ras通路(应激与细胞凋亡)、Rac/Cdc42通路(细胞生长与运动)、Jak/Stat通路(基因表达调控)等[4]，上调多种生长因子，如血小板衍化生长因子、转化生长因子、碱性成纤维生长因子等，黏附分子如细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1以及纤溶酶原活化抑制因子-1等基因表达增加，使肾小球基底膜成分交联增多。Body-white和Williams[4]研究发现肾小球基底膜AGEs的形成能引起肾小球结构改变，滤过膜电荷减少，滤过孔径增大，增加血管通透性；引起巨噬细胞迁移，刺激内皮素形成，增加Ⅳ型胶原，蛋白聚糖及纤维的合成使循环蛋白交联，交联后的蛋白更易透过滤过膜，之后堆积在系膜区，导致细胞外基质扩张，血管基底膜增厚，导致肾小球硬化；AGEs形成过程中的分子重排AGE-RAGE相互作用也可使活性氧基团生成增多而参与氧化应激损伤。
2.3 氧化应激增强 活性氧基团(reactive oxygen species，ROS)是生物体内有氧代谢产生的活性产物，主要包括超氧自由基、过氧化氢、氢氧自由基、单线态分子氧和过氧化脂质，氧化应激主要由ROS介导。研究证实糖尿病时存在氧化应激增加，高糖状态下产生的过多的ROS通过抑制三磷酸甘油脱氢酶的活性激活几乎所有已知的与糖尿病微血管并发症发生发展有关的信号传导通路，如PKC通路，多元醇通路，己糖胺通路及AGEs形成等。还可激活NF-κB上调黏附分子及炎性因子基因转录。ROS水平增高还可通过多种机制使氧化性更强的过氧化亚硝酸盐合成增多，进一步使硝化酪氨酸生成增加，造成DNA损伤，促使糖尿病微血管并发症的发生发展[5]。
2.4 蛋白激酶C(PKC)激活 PKC激活是糖尿病时血管损伤的共同通路。PKC家族有十余种同工酶，在血管损伤中起作用的主要是PKC-β，在糖尿病时可通过多种途径激活PKC，如高血糖可使组织细胞内二脂酰甘油(DAG)增多，激活PKC[6]；多元醇通路活跃使NADH/NAD+比值增高，有利于DAG形成而激活PKC[7]；AGE-RAGE相互作用激活PKC[8]；氧化应激增加及游离脂肪酸增加等激活PKC。PKC抑制内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性，降低NO水平，并抑制NO介导的环磷酸鸟苷(cGMP)生成，导致血管舒缩功能障碍；PKC刺激血小板聚集，增加PAI-I含量和活性，促进糖尿病患者的高凝状态及血栓形成；PKC促使血管内皮生长因子(VEGF)表达，促使新生血管形成，增加血管通透性；PKC上调转化生长因子(TGF)-β表达，增加纤维连接蛋白和Ⅳ型胶原的表达，导致细胞外基质扩张。有研究表明TGF-β是促使肾脏局部细胞外基质沉积的关键性细胞因子[9]。
3 微循环障碍
3.1 血流动力学异常 糖尿病早期血流动力学改变以微血管血流量增加、压力增高为特征，一般是可逆的。高糖状态时血浆渗透压增高，血容量增多，肾血流量增多。又由于DN时肾小球入球小动脉相对扩张，出球小动脉相对收缩，两者阻力之比减低，因而产生肾小球毛细血管高灌注和高内压，使系膜基质扩张和基底膜增厚，导致肾小球局灶性硬化。同时，毛细血管内皮细胞损害，正常的滤过屏障受损，蛋白质滤过增加，导致肾小球功能丧失。
3.2 微血管病变 微血管病变是DN出现典型临床表现的病理基础，突出表现为肾小球基底膜增厚和血管壁的滤过屏障功能受损[10]。其原因：持续肾小球毛细血管高灌注与高滤过刺激上皮细胞胶原合成增加；持续高血糖状态导致基底膜蛋白成分非酶糖基化。DN另一主要病变特点是系膜基质增多，系膜区扩大，主要与以下因素有关：肾小球血流动力学异常，毛细血管内压增高与高滤过可刺激系膜基质增多；肾小球滤过屏障破坏，大分子物质漏出并积聚在系膜内，刺激系膜细胞增生，促进基质产生；高血糖激活系膜细胞蛋白激酶C，使系膜基质蛋白合成增多；细胞生长因子的作用是系膜基质增多的重要原因，其中TGF-β最为重要；高血糖、肾小球毛细血管高压及血管紧张素(Ang)-Ⅱ的作用均可促进肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞合成细胞外基质。此外内皮素(ET)也有刺激系膜细胞增殖和分泌基质的作用[11]。NO对系膜细胞有抑制的作用，糖尿病早期NO水平升高引起肾小球高灌注高滤过，晚期内皮细胞受损NO合成减少，又导致系膜基质增多，加速肾小球损害的作用[12]。
3.3 血液流变学异常 糖尿病时血液流变学异常主要表现为血液呈高凝状态，血液流速减慢和微血栓形成，主要原因是内皮细胞和血小板功能能异常。内皮细胞功能异常主要表现为von Willebrand因子(vWF)合成增加，血清中vWF的升高被认为是血管内皮细胞损伤的标志[13]。vWF由内皮细胞合成，介导血小板黏附于内皮下，促进血栓形成，国外研究认为vWF是随糖尿病病程的延长而升高的微血管病变的独立危险因子[14]。此外内皮功能异常还表现为组织纤溶酶原激活物(t-PA)活性降低或纤溶酶原激活物抑制物(PAI)活性增高，导致纤溶活性降低；前列环素(PGI2)合成减少，对血小板的抑制减弱。ET释放增多，则可促进血小板聚集。血小板功能异常表现为血小板对二磷酸腺苷、胶原、花生四烯酸、凝血酶等诱聚剂敏感性增强；血浆β血小板球蛋白(β-TG)，血小板第4因子(PF4)水平升高，反映血小板被激活；血栓素(TXA)2合成增加，促进血小板聚集和血栓形成。国内外大量研究表明在2型糖尿病合并微血管病变的发生发展中，除长期高血糖外，血液流变学异常血小板聚集率升高起着极为重要的作用。
综上所述，引起DN的因素是多方面的，各因素间又相互影响，因此在DN的防治中要严格控制高血糖，改善微循环，终止或逆转血流动力学异常及纠正诸多细胞因子的失衡以减少和延缓DN的发生发展，提高患者的生存质量。
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