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长QT间期延长综合征(Long QT Syndrome,LQTS),分为先天性长QT间期延长综合征(congenital Long QT Syndrome,cLQTS)或称为遗传性长QT间期延长综合征(hereditary Long QT Syndrome,hLQTS)和获得性长QT间期延长综合征(acquired Long QT Syndrome,aLQTS)。是由于先天遗传、基因突变或是其他因素使离子通道表达异常，导致钾离子外流减少和(或)钠离子内流增加，心室肌复极时间延长，复极不均一性增加。心电图表现为QT间期QTC延长，QT离散度增加。T波宽大、T波双峰或低平或高尖，ST段延长。LQTS的心肌细胞复极时间延长使钙离子通道失活减慢，钙离子内流，从而产生早期后除极电位(EADS),心电图上表现为U波幅度增高。早期后除极电位是室性心律失常的触发因素，心室肌复极的不均一性可导致折返。因此，LQTS常伴有室性心律失常，其中最多见的是TDP．尖端扭转型室速,临床上表现为晕厥(TDP自行终止)，心跳骤停甚至猝死(TDP进一步恶化为室颤)[1，2]。未经治疗的LQTS在第一次晕厥发生后有20%的患者1年内死亡，50%10年内死亡[3]。LQTS的心电图诊断标准为:Q．T间期延长是LQTS的主要特点。当Q．Tc>0．47 s(女性Q．Tc>0．48 s),均可诊断为LQTS;Q．Tc>0．44 s则高度怀疑。女性Q．Tc≥0．48 s或男性≥0 47 s即可作为独立的诊断标准,若女性Q．Tc1,LQT2,LQT3,LQT4,LQT�5,LQT�6,LQT�7。其中LQT1是由于第11对染色体P15．5的KVLQT1(又称KCNQ1)基因突变所致,目前已发现80多个KVLQ1基因突变,约占LQTS家系基因突变的50%。该基因表达的产物是缓慢激活的延迟整流钾通道IKs的α亚单位。IKs是心室肌动作电位3期电流,它同时与快速激活的延迟整流型钾通道IKr形成复极2期(平台期)钙离子流的反向平衡离子流。KVLQT1突变使有功能的钾离子(K+)通道数量明显减少,功能减弱,钾离子外流减小,延迟整流钾电流减小,动作电位时程(action potential duration，APD)延长产生早期后除极(early afterdepolarization，EAD)和触发活动,心室复极减慢,Q．T间期延长。cLQTS/hLQTS患者的主要临床表现和致死原因是TDP,且TDP不能被程序期前刺激诱发和终止,说明TDP不是由于折返性机制引发。患者动作电位时程(action potential duration，APD)延长,产生EDA触发活动,诱发TDP,而TDP持续发作可能是反复的EAD、触发活动和折返激动共同参与的结果。
2 aLQTS
2．1 截至2005年6月，ADRAC已经接到140例QT间期延长和(或)扭转型室性心动过速的报告，有7例死亡。这些报告中经常提到的药物有索他洛尔(2 5例)、西沙比利(1 7例)、氯氮平(1 4例)、胺碘酮(1 2例)和红霉素(1 2例)。药物诱导获得性长Q．T综合征,延长的Q．T间期在伴有或不伴有触发条件下,可以引起尖端扭转性室性心律失常或是自行缓解，或是恶化为室颤。常见的药物包括抗心律失常类药物、抗生素、抗心理性疾病药物、抗组胺及促进药效学药物,都有潜在的促心律失常作用,可以诱导获得性长Q．T综合征(aLQTS)。延长的Q．T间期在伴有或不伴有触发条件下,可以引起尖端扭转性室性心律失常，或是自行缓解，或是恶化为室颤。几乎所有能够延长Q．T间期并导致尖端扭转性室性心动过速的药物,阻滞外向复极钾流Ikr,编码在HEKG,可被多种制剂所阻断,包括非心脏病的药物。
2．1．1 心血管药物 一般认为治疗心脏的药物,尤其是延长动作电位时程的抗心律失常药物增加危险性,心脏病本身就存在易患心律失常的高危性。如:Ⅰ类、Ⅲ类抗心律失常药物;d．索他洛尔;Dofetili是一种新的选择Ikr阻断剂;非选择性钙通道阻断剂;某些血管活性药物,如:可卡因,α．肾上腺素能受体阻断剂、吲哚拉明、西地那非、血管加压素、长春胺。
2．1．2 非心脏药物 抗组胺药,特非那定和阿斯咪唑阻滞心脏K+通道,延长复极;大环内脂类药,红霉素直接阻滞Ikr;三甲恶唑嗪与磺胺甲笨嗪可致Q．T间期延长;奎诺酮类药物;抗真菌药物,酮康唑,其他咪唑类,抑制细胞色素酶P450干扰可延长Q．T间期药物的代谢,另外酮康唑直接阻滞克隆的K+通道;抗症疾药,奎尼丁及其立体异构体奎宁引起Q．T间期延长;抗病毒药;抗精神病药;抗抑郁药;促进动力药。对已有证实的及新的可促心律失常危险的药物需要提高警惕,应用时避免可能延长Q．T间期的合并用药,避免相互干扰代谢和排泄的药物同用,避免低钾和心动过缓。判断一种药物的绝对心脏毒性作用,必须结合疾病的严重程度考虑。
2．2 其他 有报道[4]起搏患者发生Q．T间期延长伴尖端扭转型室性心动过速,可因起搏器电源耗竭,起搏感知失灵,或伴低血钾,以及影响Q．T间期延长的药物时而发生。故注意上述情况的存在及时处理。
2．3 目前认为QT延长与血压升高、左室质量指数、心率变异性下降显著相关。随着心脏病变增多，QT逐渐延长。即使校正收缩压和舒张压后，长QT间期与左室质量指数仍显著相关。长QT综合征也与心脏疾病总负荷相关。这两项观察结果可能可以解释为何伴有长的QT综合征卒中存活者发生心源性死亡的风险更大[5]。
3 循证医学实践已证明
LQTS的标准治疗是抗肾上腺素能治疗β．受体阻断剂和(或)左心交感神经切除术,对少数病历需要辅以起搏器或埋藏式心脏复律除颤器(ICD)治疗。
3．1 针对LQT1、LQT2心律失常发生与交感神经兴奋,儿茶酚胺释放有关的特点,具有一定的合理性。LQT1患者可以从β．受体阻断剂获益最多[6]。对于LQT1、LQT2由于钾离子外流减少所致,故可加用钾通道开放剂。对于LQT2,由于IKr在细胞外K+升高时反而随K+的升高而增加K+外流,因此补钾对此类型患者应当是一种有效的治疗途径[7]。镁离子通过阻断钙离子内流，降低EDAS波幅，抑制心律失常触发，是非常有效的抑制短期内扭转性室速再发的药物，也是快速治疗先天性或获得性长QT综合征扭转性室速首选药物。出现尖端扭转性室速者，无论是否存在低镁，推荐快速(30~60 s)静脉注射2 g镁剂，如仍有室速发作，5~15 min之后，可重复给药，同时推荐3~10 mg镁即每分钟维持静脉滴注(510)。患者有无症状的室性早搏时，缓慢注射2 g(2 min以上)镁剂。LQT3是钠通道不完全失活所致持续内向电流所致,故Ib类Na+阻滞剂利多卡因有良好的作用,慢心律也有效。且可以从起搏中获益更多,缩短Q．T间期达到治疗目的。但最终根治LQTS还有赖于基因导入有缺陷体细胞中,使之合成具有正常细胞功能的新的蛋白质,基因治疗将最终降低LQTS的病死率,防止恶性心律失常患者心源性猝死。
3．2 植入式自动复律除颤器(ICD)治疗 对于β受体阻滞剂、行左侧心交感神经切除术和/或起搏治疗无效的顽固性患者,可进行植入式自动复律除颤器治疗,本法亦被推荐作为心脏停搏复苏后cLQTS患者的一线治疗[8]。
3．3 起搏治疗 起搏器提高基础心率可以有效地减少LQTS患者TDP的发生率[9]。即使在安置ICD的高危患者，提高起搏频率亦能观察到上述作用[10]。高危的LQTS患者，即有猝死的家族史、长QTC(>0．54 s)、T波电交替等猝死的高危因素[10]。ICD是更有效的方法。
心脏起搏治疗用于间歇依赖性LQTS,如LQT3,取得了一定的疗效。其机制在于起搏可预防心动过缓,缩短Q．T间期。能否用于其他类型cLQTS/hLQTS的治疗尚需进一步研究,而且应联合使用β受体阻滞剂,起搏治疗必须保证足够快的下限频率。
3．4 左侧心交感神经切除术 左侧心交感神经切除术,可用于β受体阻滞剂和起搏治疗无效而反复发作晕厥的患者。切除左侧下半部分星状神经节以及T1~T�5神经节而保留左侧上半部分星状神经节,在保证无并发症的前提下,以取得满意的疗效。
4基因治疗或通道选择性治疗
针对不同类型的cLQTS,可应用特异性基因治疗、通道阻滞剂及开放剂治疗。钠通道阻滞剂如美西律、利多卡因,用于LQT3的治疗可以缩短此类患者延长的Q．T间期,有效地缓解症状,同时对LQT1和LQT2亦有效。最近有报告,应用钾通道开放剂治疗LQT1、LQT2、LQT3动物模型可减少复极离散度,预防TDP11。根据离子通道的特性,开发高选择性钾通道开放剂,对于LQTl和LQT2的治疗有着广泛的研究前景。
根据欧洲心脏病协会推荐的LQT综合征的心脏性猝死的预防治疗指南(Eur Heart J 2001；22∶1374)，目前临床一般地对无症状的LQTS患者推荐β受体阻断剂治疗；对于有首发晕厥的LQTS患者也应用β受体阻断剂治疗并注意病情变化； 对于反复晕厥的LQTS患者建议做左颈交感神经节切除治疗；对于有过心脏骤停发生的LQTS患者主张用β受体阻断剂+左颈交感神经节切除+ICD治疗；对于有长间歇性TDP发生的LQTS患者主张β受体阻断剂+起搏器治疗;对于有哮喘或糖尿病的LQTS患者一般主张做左颈交感神经节切除手术。
长Q．T间期综合征越来越受到医学界的重视,对其发生机制的研究，尤其是分子生物学对其研究的进展，使我们对此疾病的认识进一步深化，临床治疗有了突破性进展,并使基因治疗或通道选择性治疗成为可能。并能大大提高临床医生对此病的诊断率，防止突发事件的发生。
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