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1华法林药理作用 华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2,3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。维生素K是凝血因子II、VII、IX及X的辅因子，能促使其氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸。羧基化的凝血因子II、VII、IX及X能结合到磷脂表面，从而加速血液凝固。γ-羧基化需要还原型维生素K（维生素KH2）的参与。双香豆素通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。
2药效学和药代动力学
华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36~42h，在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。
华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。
3华法林在心血管疾病的应用
3.1静脉血栓栓塞的预防
在髋部手术和妇产科大手术后给予华法林，使凝血酶原时间（PT）INR维持在目标值2.0-3.0可以预防静脉血栓形成，而在此抗凝强度下的大出血的风险是适中的。Bern等研究发现，留置导管治疗的患者使用非常低剂量的华法林（1mg/d）即可预防锁骨下静脉血栓形成。但4个随机临床试验发现，大的矫形手术后使用低剂量的华法林并不能预防的静脉血栓形成。
3.2深静脉血栓和肺栓塞的治疗
Simioni等进行的病例对照研究表明，口服抗凝药治疗能有效地预防再发静脉血栓，使其危险性下降90%以上。口服抗凝治疗的最佳时期是由出血的危险性和再发静脉血栓栓塞的危险性决定的。口服抗凝治疗过程中大出血的年发生率大约3%，年死亡率为0.6%。静脉血栓栓塞的年再发率为12%，致死率大约5%-7%，而肺栓塞的死亡率可能更高。抗凝治疗终止后血栓是否再发主要取决于形成血栓的因素去除与否。中等强度的抗凝（INR2.0-3.0）和高强度的抗凝（INR3.0-4.5）同样有效，但前者出血发生率较低。口服抗凝治疗应该但≥3个月，而对于原因不明或由于不可逆因素引起者，以及复发性静脉血栓栓塞的患者疗程应≥6个月。
3.3心肌梗死后左室血栓的预防
40%的前壁心梗患者会发生内膜血栓，华法林抗凝治疗明显减少全身性血栓栓塞 和卒中的危险性，并且似乎比阿司匹林更有效，此患者应服用华法林至少3个月（INR2.0-3.0）， 3个月后复查超声心动图。
3.4瓣膜性心脏病
尽管没有随机临床试验评价，但一些观察性研究表明长期抗凝治疗对于减少二尖瓣疾病栓塞发生率的作用不容质疑。ACCP第七版指南建议：对于主动脉瓣膜病的病人和不存在栓塞、不明原因TIA或心房颤动的二尖瓣脱垂病人，不常规应用抗凝治疗；对于存在不明原因TIA的二尖瓣脱垂病人，可以长期口服阿司匹林治疗，剂量为50～162mg/天；对于风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动或合并栓塞病史的病人，有栓塞病史或已接受阿司匹林治疗再发TIA的二尖瓣脱垂病人以及合并栓塞的二尖瓣环钙化综合征病人，应长期口服抗凝药物治疗，INR目标值为2.0-3.0。
3.5人工心脏瓣膜术后
Mok等进行的随机临床试验显示，人工心脏瓣膜术后接受华法林治疗组血栓栓塞的发生率明显低于抗血小板治疗组（RR降低60%-79%）。所以，人工机械瓣置换术后的患者均应接受抗凝治疗。抗凝的强度要根据瓣膜的类型、位置和其它的栓塞危险因素来决定，使INR达到2.5或更高，必要时需与阿司匹林联合使用。在未接受抗栓治疗的患者中，置换生物瓣膜的前3个月内血栓栓塞的发生率较高，尤其是置换生物性二尖瓣的患者。所以二尖瓣生物瓣置换术后需使用华法林3个月，使INR达到2.5，而主动脉瓣置换术后可以选择华法林或阿司匹林。
3.6心房颤动
流行病学研究显示，房颤患者的中风风险明显增加，尤其在伴有其它危险因素时，这些危险因素包括：年龄≥75岁、高血压病、心力衰竭、中-重度左心室收缩功能受损和糖尿病。在非瓣膜病房颤的抗凝治疗方面，SPAF、BAATAF、SPINAF、AFASAK和CAFA等五个临床试验得出相似的结果：接受华法林治疗的患者缺血性脑卒中发生危险性降低了80%，而大出血和颅内出血的发生率没有增加。所以对于伴有危险因素的房颤患者，应接受华法林抗凝治疗，ACCP指南建议的最佳抗凝强度为INR2.0-3.0。日本的研究显示，INR在1.5-2.1即有明显的抗凝效果，而达2.2-3.5则出血并发症明显增加。所以适合亚洲人的抗凝强度还有待研究。
3.7电复律
对于房颤大于48小时电复律的病人，复律前应抗凝3周，维持目标INR 2.5（2.0~3.0），复律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收缩延迟恢复，形成新的血栓栓塞。据报道，口服奎尼丁复律栓塞发生率在400个病人中为1.5%，因此建议药物复律同电复律一样，需要口服抗凝药物预处理，然后复律，方法同房颤。复律前华法林合并使用肝素或者低分子肝素可能会缩到复律前用药的时间，但需要进一步探讨其效果。以食管超声确定复律前是否需要口服华法林3周并不十分可靠。
3.8扩张型心肌病
扩张型心肌病的病因不影响血栓栓塞的危险性，然而,左室功能障碍的程度影响卒中的发生率，在生存和心室扩张试验的回顾性分析表明，EF低于35%，卒中的发生率增加，EF低于35%的心肌病患者，长期华法林抗凝治疗，使INR达2.0-3.0。
4华法林的用药和监测
4.1华法林的剂量调整
中国人华法林的初始剂量建议为3mg ；大于75岁的老年人和出血的高危患者，应 从2 mg开始，每天一次晚上口服，目标INR依病情而定，一般为1.8~2.5 , 国外2.0~3.0。不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。
用药前常规测定INR，第3天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。我们的观察证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。根据INR值确定下次服用的华法令剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。华法林的剂量反应关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。
4.2影响INR的部分因素
药物相互作用：增强本品作用的药物有：与血浆蛋白结合力高的药物阿司匹林、保泰松、氯贝特、磺胺类等；肝微粒体酶抑制剂氯霉素、甲硝唑、西米替丁等；减少维生素K族吸收和影响凝血酶原合成的药物如各种广谱抗菌素、考来烯胺等；能促进本品与受体结合的药物，如奎尼丁、甲状腺素、同化激素等；干扰血小板功能，促使抗凝作用更明显的药物，如氯丙嗪、苯海拉明、前列腺素合成酶抑制剂等；此外还有口服降糖药、肾上腺皮质激素、二氮嗪、苯妥英钠、链激酶、尿激酶等。与本品合用能减弱抗凝作用的药物有：抑制其吸收的药物，如制酸药；肝药酶诱导剂，如卡马西平、苯巴比妥、灰黄霉素等；能促进凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成的药物，如维生素K、口服避孕药、雌激素等。
4.3副作用
4.3.1出血
出血是华法林最常见副作用，多发生于鼻，口，咽和软组织，接下来是消化道和泌尿道。关节积血，腹膜后和眼球内出血较为少见。
4.3.2皮肤坏死
皮肤坏死是一种罕见但严重的副作用，表现为治疗后3~6天出现胸部，臀部，大腿，会阴部的疼痛性皮肤变色，皮损进展为明显的坏死拌皮肤发黑及结痂。
4.3.3紫趾综合征
紫趾综合征是少有报道的副作用，发生在治疗后的3~8周，与抗凝强度无关，表现为足趾疼痛，变色，受压时苍白，抬高下肢时褪色。
4.4抗凝过度处理（供参考）
4.4.1如果INR大于目标值，但小于5.0，无出血，又不需要快速恢复INR（如手术）,那么可只减少剂量或停药一次，INR恢复目标值后减量应用；轻度INR升高甚至不用减量。
4.4.2如INR在5.0以上，小于9.0，没有明显出血，有两种处理方法：① 如果没有其它引起出血的危险因素，停华法林1~2次，INR恢复到目标值后，重新减量口服；如病人存在出血的其它的危险因素，应在停一次华法林的同时，口服维生素K1 1~2.5mg。② 如果需要快速逆转INR，如手术或拔牙，可口服维生素K1 2~4mg，以期使INR在24小时内明显下降，如果仍然很高，可再口服维生素K1 1~2mg。
4.4.3如果INR超过9.0，临床没有出血，应口服大剂量的维生素K1 3~5mg，以期在24~48小时内使INR明显降低，如需要可重复口服维生素K1；如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20，那么应静脉注射维生素K1 10mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复一次。停华法林（INR 2.0~3.0）后，大约需要4天INR才能恢复至正常水平。
4.5妊娠期应用
华法林能通过胎盘屏障，可能造成胎儿出血及畸胎的危险性，对于需要抗凝治疗的孕妇，如有静脉栓塞性疾病或机械性瓣膜置换术后，围声生期华法林治疗应立即停止，用低分子肝素或普通肝素替代治疗，分娩前24小时停用，产后出血控制后再次使用，并与华发林叠加至INR》2.0。 华法林不会随母乳分泌,故此哺乳期可正常使用华法林。
4.6有侵入性操作的抗凝治疗
临床经常会遇到这样的情况，即当长期抗凝治疗的患者需要进行有创操作时，应如何进行治疗。此时，患者继续或中断抗凝治疗都可能出现潜在的风险，而采取其它措施如在围手术期住院进行肝素替代治疗将使费用增加，这时应根据上述情况进行综合判定。
表1 抗凝治疗的患者接受侵入性操作时的建议
（UFH ，普通肝素；LMWH，低分子肝素）
*血栓栓塞低危指无近期（>3月）静脉血栓栓塞、有心房颤动但没有卒中史或其它危险w因子、主动脉部位双叶机械性心脏瓣膜。
#血栓栓塞高危如近期（
