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【摘要】 目的 解析人体生物节律与时辰药理学的关系,为临床选择最佳给药时间提供参考。方法 参考有关文献和资料,结合临床用药,进行分析总结。结果 依据人体的生物节律性,药物具有最佳的服药时间。结论 临床用药应按照人体的生物节律和药物的作用时辰选择最佳的给药时间、给药方案,不仅可以提高疗效,减少药物的用量,还可以减少药物不良反应的发生。
【关键词】合理用药;用药时间;时辰药理
The Clinical Rational Use of Drugs And Time Pharmacology
YANG Jinyou.The Fourth people’s Hospital of Yun Nan kai yuan Honghe,Kaiyuan 661600,China
【Abstract】 Objective To discuss the relationship between human biological rhythm and Time Pharmacology to guide the choice of optimal medication time in clinic.Methods An analysis and summary was performed based on clinical medication with the pertinent literature as reference.Results According to the human biological rhythm,the medicine has optimal administration time.Conclusion The medicine must be given at an optimal time in optimal dosage regimen according to the biological rhythm of human body and the Time Pharmacology so as to improve the curative efficacy meanwhile reducing dosage as well as the incidence of adverse drug effects.
【Key words】Rational use of drugs; Medication time; Time Pharmacology
时辰药理学是研究药物与人体生物周期性相互关系的科学。人和其他生物一样,存在着有规律地循环往复的周期性运动,即生物节律。当药物进入体内发生效应,取决于药物的吸收与分布和代谢的情况。影响药物吸收和分布除了药物的理化性质,首过效应和吸收环境;血浆蛋白的结合能力,局部器官的血流量;细胞膜屏障(血脑屏障,胎盘屏障);体液pH值与药物的解离度等因素外,用药的时辰对药物能否充分发挥其效率,也有很大的影响。正常人的体温、血压、心率、尿量、基础代谢以及激素的分泌,血糖的浓度都是呈规律性节律变化的,这种变化会直接影响药物的吸收,分布和代谢以及消除和降低药物所产生的效应和毒副作用。可见,生理上的时辰变化对临床用药的疗效是有直接影响的。按时辰药理学用药,可最大限度的发挥药物效应和避免更多的药物毒副作用,给临床用药提供科学依据。
1 肾上腺皮质激素类药
人体的激素分泌有明显的昼夜节律性,上午垂体系统对人体的内分泌功能影响最小,早晨7~8时是人体激素分泌的高峰期。经多年临床用药观察及统计发现,每天早晨7~8时把肾上腺皮质激素全日量1次给药,其疗效明显优于每天分次给药,且对长期用药者突然停用发生停药危象的可能性降到最低,故必须长期使用肾上腺皮质激素的患者,宜采用早晨1次给药或隔天早晨1次给药,不但可使药物的不良反应和停药后的毒副反应的发生率降到最低,且可获得最佳疗效[1]。需长期应用长效肾上腺皮质激素(如:地塞米松、倍他米松等)者,也可采用隔日疗法,即将2 d的总量于1日早7~8时顿服,其优越性十分明显。在肾上腺皮质激素分泌低谷期(夜间12时左右),给予大剂量肾上腺皮质激素,可将治疗“肾上腺性征异常症”的疗效提高1倍,同时不良反应降到最低。
2 降糖药
糖尿病患者的血糖、尿糖都有一定的昼夜节律,糖尿病患者在凌晨4时对胰岛素注射液最敏感,降血糖作用最强,此时给予较低剂量降糖药即可获得满意疗效,但因时间关系,几乎没有人凌晨4时注射胰岛素。人体在进食后1 h左右体内血糖浓度可达高峰,3 h后血糖浓度逐渐趋于正常。因此,一般认为餐前15~30 min注射胰岛素效果较好,但也应根据实际情况有所改变;口服降糖药常规饭前或饭后半小时服用;如患者餐前血糖高,那么用药和用餐时间间隔应相对延长,若餐前血糖低(不至于低血糖),注射后则应尽快用餐。而需晚餐前常规注射低精白胰岛素的1型糖尿病患者,最好推迟到睡前用药,这样可避免夜间低血糖和早晨空腹高血糖现象[2,3]。实验证实,早餐前服用小剂量格列苯脲25 mg比早餐中服75 mg疗效提高80%[4]。再如格列美脲需在早餐前或第一次就餐时服用,阿卡波糖的要求更为严格,应随第1~2口饭吞服,目的是减少胃肠道刺激,增加其耐受性。而罗格列酮与以上药物不同,进餐与药物吸收和代谢无明显相关性,因此可在餐后服用,但限制在0.5~1.0 h之内,这就是说给药时间与药物本身的理化特性和药理作用特点密切相关[5]。
3 抗高血压药
人体血压在一天24 h中有一定的变化规律,大多呈“两峰一谷”的长柄“勺型”状态波动,即9~11时、16~18时最高,从18时起开始缓慢下降,至次日凌晨2~3时最低,尤其是老年高血压患者,这种“两峰一谷”的波动节律更为明显,所以,高血压患者最好能在血压自然升高的2个高峰前半小时用药为宜,使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合,产生最好的降压效果。服1次/d的抗高血压控释制剂在早上7时左右给药为好。轻度高血压患者切忌在夜晚临睡前服药,中、重度患者睡前也只能服白天剂量的l/3,因为人睡后血压相对降低、血流缓慢及血液的黏度增高,而降压药会促使血压进一步降低,极易造成部分有脑动脉硬化的患者形成脑血栓发生意外[6]。近年来随着对高血压监测手段的不断提高,人们发现血压正常昼夜节律消失的患者(夜间血压不降低)即“非勺型者”引起的靶器官损害更严重,对于这类高血压患者,晨间给药,夜间血药浓度降低,降压作用逐渐减弱,不利于控制非勺型高血压的夜间血压。因此在不影响整体疗效的同时,应考虑非勺型高血压的特点,调整给药时间,在午后或睡前服药不仅能平稳降压,而且能改变血压的昼夜节律,对机体也起到有效的保护作用[7,8]。
4 抗心绞痛药
不稳定型心绞痛以7~12时为发作高峰期,是由上午血中儿茶酚胺浓度最高、血小板聚集力最强等多种因素相互作用诱发冠状动脉痉挛所致,且体内药物经过一夜代谢后,已超过药物半衰期,血液中药物浓度很低,失去了对心脏的保护作用,而采取6时给药,以尽快补充体内血液中的药物浓度,发挥其有效的药理作用。稳定型心绞痛常由于体力劳动或增加心肌耗氧量等因素而诱发,白昼多于夜间,以6~10时为发作高峰,在冠状动脉病变的基础上,心肌需血量的增加是引起心绞痛的主要原因。因此对稳定型心绞痛主张1次/6 h用药,达到24 h药物覆盖,保持较高的血液浓度,可有效控制各种心绞痛发作。变异型心绞痛多发生在休息时间,以2~4时为发作高峰期,发作呈周期性,几乎在每天的同一时间发生。这与此段时间机体代谢率低,欲醒时动眼期快速呼吸,使血液偏碱,氢离子浓度降低,钙离子失去拮抗物而更多地进入细胞内,增加了冠状动脉张力有关;也与深睡到醒来时,由副交感神经占优势突然变成交感神经兴奋,易发生冠状动脉痉挛有关。因此建议服用长效制剂保持体内有效血液浓度。
5 平喘药
哮喘多在夜间或凌晨发作,凌晨0~2时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺最为敏感。因此,治疗哮喘药物的最佳达峰时间宜在凌晨,故平喘药应在睡前使用。而氨茶碱却在7时吸收率最高,不良反应最小。据报道,氨茶碱以6 mg/kg的剂量分别于早8时和晚8时静脉注射给药,对比发现,上午给药比下午给药的平均肾清除率多24%。另一项研究也证实,白天服用此药与夜间服药相比,前者的吸收速率快,且血浆峰浓度较后者高。这表明,合适的服药时间可以提高药效,减少不良反应的发生。
6 抗肿瘤药
近年来研究表明,肿瘤细胞生长繁殖与正常细胞具有不同的生物节律,肿瘤细胞在上午10时生长最旺盛,而正常细胞在下午4时生长最快。因此,在正常细胞不作快速分裂时进行化疗,可使正常细胞受损率最低,肿瘤细胞杀伤率最高。故上午10时是抗肿瘤药物使用最佳时间。如用阿糖胞苷治疗白血病,则在上午8时和11时给予最大量,而晚间8时和11时给予最小量,此方法与传统给药方法对比,毒性显著降低,存活率提高50%[9]。
7 强心苷类药
洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物治疗心衰患者,凌晨4时服用敏感性最高,此时药物的强心作用比其他时间高40倍,此时使用强心苷类药物一定要考虑药物的剂量和不良反应,必须减少给药剂量,如果按常规剂量使用极易中毒。地高辛于上午8~10时服用,血浆峰浓度稍低,但生物利用度和效应最大;下午2~4时服用,则血浆峰浓度高而生物利用度低,所以上午服用地高辛不但能增加疗效,而且能降低其毒负作用[10]。
8 抗消化性溃疡病药
人体胃酸分泌也呈一定的规律性,从中午开始缓慢上升,至20时左右急剧升高,22时达到高峰,这是因为夜间睡眠时迷走神经兴奋,胃酸的分泌呈现昼少夜多,夜间胃酸分泌对形成胃溃疡的影响远大于白天,利用此规律重新设计H2受体拮抗剂(如:西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁)的给药时间与次数:在午饭前1~2 h服用,以便中和胃酸,由于夜间胃酸分泌有一个高峰,如在睡前加服1次效果更佳。质子泵抑制剂(如:奥美拉唑、泮托拉唑等)临睡前顿服,与每天分次用药治疗方案进行临床对比,其疗效相同甚至更佳,且方便了患者用药[11]。
9 解热镇痛及抗风湿药
吲哚美辛的吸收率以7~8时最高,19~20时最低。而前列腺素酶在夜间活性较强,使风湿、类风湿病患者易于接受,减少不良反应的发生,晚间宜酌情增量,早晨剂量宜小。阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间服药高,在6时口服1.5 g其体内消除速率慢、半衰期长、药效高。
10 抗菌药物
很多抗菌药物的吸收均可受到食物的影响,如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、大环内酯类及肠溶片等药物,空腹服用能够快速进入肠道崩解吸收,生物利用度较高。实验证明,氨基糖苷类抗生素对大鼠的肾毒性在20时给药最大,该药物的毒性是白天低,晚间高,与血药浓度密切相关,可将白天剂量增加,晚上剂量减少。深夜做青霉素类皮试过敏反应比白天强烈,故此类药物尽可能在白天使用,安全性高;半合青霉素,上午10时服用,血药浓度比晚上高2倍,抗菌作用最强。多数抗菌药物如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类,抗病毒药等的吸收均可受到食物的影响,空腹服用吸收迅速,生物利用度高,药物通过胃时不被食物稀释,达峰快,疗效好。抗结核药利福平、异烟肼、乙胺丁醇等以清晨餐前1次顿服疗效最好。
11 滴眼药[12]
美国药学专家在用噻马洛尔治疗青光眼的观察中,发现在每天不同的时间滴眼,其吸收效果相差甚大,于14时滴眼药,眼睛的吸收量大,治疗效果最好,进入血液循环的量最小。在控制眼压稳定时,可采用1次/d治疗法代替以往的每天滴眼2次的治疗法。
12 调节血脂药
羟甲戊二酰酶辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)不仅能够抑制肝内胆固醇的合成,同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达,从而降低血清中胆固醇和低密度脂蛋白的浓度,起到调脂作用。由于胆固醇主要是在夜间合成,所以晚间给药治疗效果比白天更好。
14 钙剂和铁剂
由于人体的血钙水平在后半夜和清晨最低,为了保证口服钙剂能够很好的被吸收和利用,以清晨和临睡前各服1次最佳,若采用1次/d用法,则晚上临睡前服用最好;对于铁剂,在下午15时服用要比上午7时服用吸收率增加1倍,而铁盐对胃肠道有刺激,且必须在胃酸作用下才易吸收,因此,以晚饭后半小时1次口服0.3~0.6 g为宜。药物的血浆半衰期是确定给药间隔重要的药动学参数,临床给药方案通常是根据药物半衰期来制定的,这样可以在维持有效的血药浓度的基础上,不至于发生药物蓄积中毒。
13 抗抑郁药
抑郁症表现为暮轻晨重,所以5羟色胺再摄取抑制药物帕罗西汀、氟罗西汀等应在清晨服用,疗效最好。
随着时辰药理学的发展,在临床制定给药方案时,一定要针对病情,根据人体的生物节律性,结合药物的药动学特点,科学、合理地选择最佳的给药时间和给药剂量,不仅能使药物发挥最大效能,而且还使药物不良反应降到最小,为临床安全、有效、经济、合理地使用药品提供了重要的科学参考依据。
参 考 文 献
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