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文章编号：1009-5519（2008）15-2290-02 中图分类号：R73 文献标识码：A 大肠癌（colorectal cancer，CRC）是我国位居第五的常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率都有逐年增高的趋势，发病年龄也明显提高。（CRC）的发生发展是一个涉及多种基因改变和多阶段的致癌复杂过程。Survivin是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族中的一个成员，人类Survivin基因是Ambrosini等于1997年经效应细胞蛋白酶受体1（effector cell prctease receptor-1，EPR-1）cDNA在人类基因组库的杂交筛选中分离出来的。近年来大量的研究表明CRC中Survivin的阳性表达与CRC的发生、转移均有一定关系[1~3]。就Survivin基因的结构、分布、作用及其在CRC发生过程中的作用综述如下。
1 Survivin的分子结构
Survivin基因全长14.7 kb，定位于染色体17q25，有4个外显子和3个内含子，其结构与凋亡抑制蛋白家族（IAP）中的其他成员不同，IAP家族其他成员的结构中均含有2~3个串联的含有半胱氨酸/组氨酸的杆状病毒IAP重复区（BIR），相邻的羧基末端含有一个环指状结构，而Survivin的结构中只包含一个BIR结构域，并不包含环指状结构。现已发现Survivin有5种异构体，Mahotka等[4]发现了Survivin-EX-3和Survivin-2B两种异构体。Kriegad等[4]在胃癌细胞株中亦发现了这两种异构体，并证实Survivin-EX-3抗凋亡活性明显强于Survivin-2B，后者甚至丧失了抗凋亡功能。另外3种异构体分别为 Survivin-140、Survivin-121和Survivin-40，在人和鼠的组织内均有发现，且仅表达于胚胎组织，Survivin-140在成熟胸腺、睾丸内亦有表达。另据报道，Survivin在异位子宫内膜生长过程中也起着重要作用[5]。
2 Survivin的组织分布
Survivin的分布不同于凋亡抑制蛋白家族的其他成员，它只分布于胚胎组织和肿瘤组织。研究发现，Survivin表达于凋亡调控的胚胎组织，包括上皮、胸腺、胰腺胚芽等，提示Survivin的表达在胚胎发育中对组织的生长起着重要的调控作用，若细胞畸变、肿瘤形成，常可发现Survivin的出现。在美国国立癌症研究院的抗癌药物筛选计划中，应用免疫组化和原位杂交方法证实Survivin在60例肿瘤细胞株中均有表达，包括肺癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌等，而在正常组织中，没有检测到Survivin的表达。
3 Survivin的功能
3.1 调节血管的形成：血管的形成取决于血管内皮细胞增殖与凋亡的结果。O’connor等[6]应用血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子诱导静止期内皮细胞分裂，检测Survivin的表达水平。结果提示血管内皮细胞内Survivin的含量升高了16倍。虽然在炎症的情况下，血管内皮生长因子含量亦升高，但炎症因子、IL-1并不能诱导血管内皮细胞内Survivin的表达，因此提示Survivin可能参与调节肿瘤血管的形成。
3.2 调控细胞分裂：Survivin的表达与细胞分裂、增殖有关。Survivin的表达具有细胞周期依赖性，在细胞周期的G2/M期选择性地表达。在有丝分裂开始时，Survivin与纺锤体的微管蛋白特异性结合，此时若抑制Survivin的表达，则会干扰Survivin与微管蛋白的结合，细胞有丝分裂不能正常进行，Survivin抗凋亡活性丧失，caspase-3的活性增强，导致细胞在G2/M期凋亡。Ikeguchi等[7]应用RT-PCR方法检测肝细胞癌中Survivin基因mRNA的表达量，证实Survivin的高表达能促进细胞分裂，导致细胞增殖过度。
3.3 抑制细胞凋亡：细胞的凋亡受到促凋亡因子（野生型p53，fas，caspase等）和抑制凋亡因子（Survivin、bcl-2、xIAP等）的多方面因素的调节。研究显示，Survivin是迄今为止发现的最强的凋亡抑制因子，Survivin的高表达能抑制多种因素如p53、caspase等诱导的细胞凋亡。经转基因技术证实，Survivin可直接作用于细胞色素C从线粒体向胞质释放过程的末期。Survivin与caspase特异性结合，抑制caspase-3，caspase-7的活性，阻断细胞凋亡的过程。Survivin也可以通过p21间接抑制caspase， Survivin与细胞周期调控因子CDK4结合形成Survivin-CDK4复合体，使p21从CDK4复合体中释放出来，p21进而与线粒体caspase-3结合，抑制其活性，阻断细胞凋亡过程[8]。亦有观点认为Survivin可通过促进细胞分裂而抑制细胞凋亡[9]。
4 Survivin与CRC
大量的研究显示Survivin特异性地表达于CRC组织，而在癌旁正常的黏膜组织表达率极低或不表达，提示Survivin与CRC的发生、增殖密切相关，并且可以作为判断CRC患者预后的指标。YamamotoT等[10]研究发现应用天然的反义Survivin（EPR-1）作用于人类结肠癌细胞株，不仅可下调Survivin的表达，减少细胞的增殖，而且增强凋亡作用，增加对抗癌药物的敏感性；另外，利用EPR-1转染的细胞形成的皮下肿瘤同亲代细胞相比在肿瘤大小上有明显减少，与抗癌药物联合应用时此作用进一步加强。Rodel等[11]用Western Blot方法测定Survivin在3种不同放射敏感性的直肠癌细胞株（SW480、HCT-15、SW48）以及54例直肠癌患者的表达，发现Survivin的表达与放射诱导的凋亡之间存在负相关，证明Survivin在直肠癌中是一个重要的凋亡抑制基因，Survivin的表达可以作为预测肿瘤术前放化疗反应的一个新指标。
5 Survivin基因在CRC中的应用前景
由于Survivin在正常组织中不表达或低表达，而在肿瘤组织中明显表达，故Survivin可能成为一种诊断CRC的指标。同时由于Survivin仅在肿瘤组织表达或低表达，而正常组织不表达或低表达，其靶向具有较好的特异性;与Survivin基因编码广泛互补的效应细胞蛋白酶受体1（EPR-1）的诱导表达可引起内源性的Survivin表达水平下调，转化细胞生长抑制和细胞凋亡增加，所以Survivin作为具有肿瘤特异性的抗凋亡因子，也可以作为CRC基因治疗的靶基因。另外，Survivin的表达还可用于选择放化疗患者及评估预后。
参考文献：
[1] Satela AI，Scott N，Ramsdale J，et al.Immunohistochemical detection of the anti-apoptosis protein，surviving predicts survival after curativeresection of stage Ⅱcolorectal carcinomas[J].Am Surg Oncol，2001，8(4):305.
[2] I keguchi M，Kaibara N.Survivin messenger RNA expression is a good prognostic biomarker for oesophagel carcinoma[J].Br J Cancer，2002，87(8):883.
[3] Tanaka K，Iwamoto S，Gon G，et al.Expression of surviving and its relationship to Icss of apoptosis in breast carcinomas[J].Clin Cancer Res，2000，6(1):127.
[4] Krieg A，Mahotka G，Krieg T，et al.Expression of different Survivin variants in gastric carcinomas:first clues to a role of Survivin in tu-mor progression[J].Br J Cancer，2002，86(5):737.
[5] Tarkowski R，Kotarski J，Polak G，et al.Immunohistochemical dectec-tion of the Survivin protein in the scar endometriosis and in normal human endometrium[J].Fertil Steril，2002，77:45.
[6] O’connor Ds，Schechner JS，Adida C，et al.Control of apoptosis dur-ing angiogenesis by Survivin expression in endothelial cell[J].Am J Pathol，2000，156(2):393.
[7] Ikeguchi M，Ueda T，Sakatani T，et al.Expression of Survivin mes-senger RNA correlates with poor prognosis in patients with hepato-cellular carcinoma[J].Diagn Mol Pathol，2002，11(1):33-40.
[8] Suzuki A，Ito T，Kawano H，et al. Survivin initates ptrocaspase 3/p21complex formation as a resultof interaction with CDK4 to resist Fas-mediated cell death[J].Onogene，2000，19(10):1346.
[9] Shankar SI，Mani S，O’Guin KN，et al. Survivin inhibition induces human tumor cell death through caspase independent and dependent pathways[J].Nearoche，2001，92(2):426.
[10] Yamamot T，Manome Y，Nakamura M，et al.Downregulation of Sur- vivin expression by induction of the effector cell protease receptor 1 reduces tumor growth potential and results in an increased sensitivityto anticancer agents human colon cancer[J].Eur J Cancer，2002，38(17):2316.
[11] Rodel F，Hoffman J，Hoas J，et al.Expression of Survivin in rectal cancer inversely correlated to apoptosis in-vivo and may predict tu-mor response to neoadjuvant radiochemotherapy[J].Radiation Onco-logy，2002.54(2):99.
收稿日期：2008-03-19
