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摘 要：黄芪皂苷作为黄芪主要的活性成分，临床和实验研究表明，黄芪皂苷具有免疫调节、抗肿瘤、抗病毒、降糖和改善心血管疾病等广泛的生物活性。然而到目前黄芪皂苷免疫调节活性的作用靶点尚未阐明。本文综述了最近黄芪皂苷类组分生物活性现代研究进展，冀望有助于黄芪皂苷进一步研究。
关键词：黄芪皂苷；免疫调节；黄芪甲苷；生物活性
中图分类号：R284 文献标识码：A
文章编号：1007-2349（2011）08-0079-03
黄芪为豆科黄芪属植物蒙古黄芪［Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.Var.mongholicus（Bge.）Hsiao］或荚膜黄芪［Astragalus mebranceus（Fisch.）］的干燥根。作为中医临床常用补益中药，具有健脾补中、升阳举陷、益卫固表、利尿、托毒生肌之功效，主要含有三萜皂苷、黄酮类化合物以及多糖，其中皂苷类是黄芪的主要活性成分［1］。随着近年来对黄芪皂苷（astragaloside）研究的不断深入，除具有免疫调节活性外，临床和实验研究还发现黄芪皂苷具有抗肿瘤，抗病毒、抗氧化、降糖和改善心血管疾病等广泛的生物活性，本文将对黄芪皂苷最新生物活性作一综述，冀望有助于黄芪皂苷的进一步研究。
1 免疫调节活性
1.1 对巨噬细胞活化和功能的影响 抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）包括巨噬细胞活化后产生大量细胞因子参与免疫和炎症过程。另一方面，APC摄取外源性抗原并将其处理成免疫原性多肽，以MHC分子抗原肽复合物的形式表达于APC表面，供T细胞的TCR识别；同时，APC表达的协同刺激分子CD80、CD86与T细胞表面CD28结合，进而激活抗原特异性T细胞。黄芪甲苷是黄芪总苷中的一种皂苷类单体成分，研究结果表明，黄芪甲苷高浓度（100～1000 nM）可以抑制腹腔巨噬细胞（PMΦ）体外分泌IL1和TNFα，而低浓度（1 nM）则可以促进腹腔巨噬细胞体外分泌IL1［1］。然而另有文献报道，从土耳其黄芪（A.melanophrurius）分离得到的黄芪皂苷能增强人巨噬细胞或单核细胞系核转录因子κb（NFκb）活性，同时可增加炎性细胞因子IL1β、TNFα的mRNA的表达［2］。黄芪皂苷对PMΦ有直接激活作用，经黄芪皂苷处理的PMΦ，对H22肿瘤细胞的细胞毒作用明显增强，NO分泌量增加且呈浓度依赖性，同时细胞内Ca2+的浓度升高，并与药物浓度呈正相关，说明黄芪皂苷能增强小鼠腹腔巨噬细胞的免疫作用，细胞内Ca2+浓度的升高可能是黄芪皂苷激活巨噬细胞，发挥免疫调节作用的机理之一［3］。综合上述黄芪皂苷对巨噬细胞作用的结果发现，总皂苷的不同单体组分以及同一组分不同浓度对巨噬细胞的活化具有差异性。
1.2 对特异性免疫功能的影响 IL2是活化的Th1型T细胞分泌的一种重要的细胞因子，具有很强的免疫刺激作用，IL2能引起多种淋巴细胞（如T、B细胞及NK细胞等）的增殖，增强CTL、NK细胞和LAK细胞的杀伤活性，促进B细胞产生相应抗体，并可诱导IFNγ分泌等，是参与免疫应答和免疫调节的重要细胞因子，是衡量机体免疫功能，尤其是细胞免疫水平的一个重要标志［4］。黄芪皂苷具有显著的促进植物血凝素（phytohemagglutinin）诱导外周血IL2的产生，其诱导活性在35.9%～139.6%之间，其中astragaloside VII诱导IL2活性最强。黄芪皂苷显著诱导IL2的产生，可作为其抗肿瘤和免疫促进作用一个重要机制［5］。黄芪甲苷能够促进小鼠T、B淋巴细胞增殖和抗体生成，显示出对细胞免疫和体液免疫较强的促进作用［1］。
1.3 抗风湿 黄芪总皂苷具有抗炎、镇痛和免疫调节作用，实验研究结果表明，黄芪总皂苷对关节炎具有治疗作用，且无明显的毒副作用，可用于类风湿关节炎（RA）的治疗［6］。
2 降糖、改善胰岛素抵抗活性
肝糖原磷酸化酶（Hepatic glycogen phosphorylase，GP）和葡萄糖6磷酸酯酶（glucose6phosphatase，G6Pase）在控制血糖平衡中起着关键作用，因此被作为抗糖尿病药物一个重要的靶点。黄芪甲苷是黄芪根部主要的活性成分，在中国传统医学广泛用于治疗糖尿病和心血管疾病。研究报道，黄芪甲苷在25～50 mg/kg剂量显著降低糖尿病小鼠血糖、TG和胰岛素水平，抑制GP和G6Pase mRNA的表达及该酶活性［7］。另有研究报道，黄芪甲苷剂量依赖性抑制高α葡萄糖诱导的大鼠血管平滑肌细胞增殖，诱导血管平滑肌细胞凋亡，并伴随典型的细胞形态学变化和线粒体膜电位的丢失，上调αSMA（αsmooth muscle actin）蛋白表达，提示黄芪甲苷能阻止糖尿病患者的血管病变［8］。
黄芪甲苷剂量依赖性抑制TNFα诱导的3T3L1脂肪细胞的脂解作用，同时可抑制ERK1/2的磷酸化，可逆性下调脂滴包被蛋白，减少TNFα诱导脂肪生成的关键酶LPL、FAS和GPAT的表达，从而改善TNFα诱导3T3L1脂肪细胞胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性和治疗心血管疾病［9］。相似报道，黄芪甲苷也可显著促进胰岛素诱导的前脂肪细胞分化，改善高葡萄糖诱导的胰岛素抵抗，阻止TNFα诱导的凋亡。通过研究黄芪甲苷对内皮细胞作用发现，黄芪甲苷发挥上述作用与激活PPARα的表达和抑制TNFα诱导的内皮细胞胞内Ca2+堆积有关［10］。
3 对心血管系统的作用
3.1 舒张血管、降低血压 黄芪甲苷能降低血压，逆转压力过载引起的血管肥厚和血管内皮舒张功能失调，其作用与其上调eNOS蛋白表达、升高胸主动脉组织NO含量有关［11］。相似的实验结果表明，黄芪甲苷逆转压力过载引起的血管肥厚，改善血管ET1诱导的血管收缩反应性，其作用与其下调ETA受体和ETB受体蛋白水平，使胸主动脉组织ET1含量下降有关［12］。
3.2 强心 黄芪甲苷对正常或心功能受抑制大鼠的左心室表现出正性肌力作用，而且在不增加心肌耗氧量的情况下，对收缩和舒张功能均有改善作用［13］。黄芪皂苷可增强心得安、戊巴比妥钠诱发心衰犬心肌收缩力，改善心脏收缩和舒张功能，提示其对急性心衰有明显的治疗作用［14~15］。黄芪皂苷具有拮抗AngⅡ，减低心肌细胞线粒体膜电位的作用，这可能是黄芪防治心衰机理之一［16］。
3.3 其他 黄芪总皂苷对实验性脑缺血再灌注脑水肿和脂质过氧化具有抑制作用［17］，保护H2O2对心肌细胞的损伤等［18］。
4 抗肿瘤活性
在体外，黄芪皂苷抑制人红白血病细胞株K562细胞增殖，但对人肝癌细胞株HepG2、人结肠癌细胞株HCT116和人肺腺癌细胞株A549细胞的增殖无明显影响，提示黄芪皂苷体外抗肿瘤活性具有一定选择性。体内研究表明，黄芪皂苷50～100 mg/kg灌服，对小鼠肝癌H22、小鼠肉瘤S180均具有抑制作用［19］。黄芪甲苷对乳腺癌细胞株MDAMDB468，MDAMDA231均有抑制增殖作用，其抑制细胞增殖的机理可能与下调Akt的磷酸化水平有关［20］。
5 抗病毒活性
HepG2.2.15细胞是用完整的乙肝基因转染HepG2细胞而来，能稳定的分泌HBsAg，HBeAg，HBV DNA及Dane颗粒，是体外筛选抗HBV药物良好的细胞模型。研究结果表明，不同浓度的黄芪甲苷对HepG2.2.15细胞上清液中HBsAg，HBeAg和HBV DNA均有不同程度的抑制作用［21］。黄芪甲苷对柯萨奇B3病毒有明显的抑制作用，临床用于治疗病毒性心肌炎［22］。
6 抗氧化活性
体内、体外研究结果均表明，黄芪皂苷具有显著的抗氧化活性，显著降低冲击波诱导的兔肾氧化应激模型MDA水平，抑制SOD活性的降低，显著减少尿中β葡萄糖苷酶水平。组织病理结果显示，黄芪皂苷组组织与病理模型组相比损伤程度更轻。结果提示黄芪皂苷对冲击波诱导的兔肾氧化应激损伤具有保护作用［23］。
7 抗血栓
黄芪总皂苷对电刺激和ADP诱导的血小板聚集具有显著抑制作用，明显降低GMP140的含量，显著降低TXA2/PGI2的比值，其抗血栓作用机制与提高PGI2和NO水平有关［24~25］。
8 结语
黄芪是我国经典传统补益中药，具有健脾补中、升阳举陷、益卫固表、利尿、托毒生肌之功效。《本草纲目》记载“可治一切气衰血虚之症”。现代研究表明，黄芪主要含有三萜皂苷、黄酮类化合物以及多糖等成分，其中黄芪皂苷是黄芪主要活性成分。近年来大量的临床及实验室的研究发现，黄芪皂苷具有十分广泛的生物活性，然而目前对其皂苷类单一组分的研究主要集中在黄芪甲苷，而其他皂苷单体研究相对较少，特别是其免疫调节活性。笔者在深入研究黄芪皂苷的免疫调节活性及作用机制中发现，不同单体组分对淋巴细胞的增殖活性及Th1型细胞因子（IL2、IFNγ）产生水平具有一定的差异性（另文发表）。功能以结构为基础，黄芪皂苷类组分基本苷元为羊毛酯烷型的四环三萜皂苷，各单体组分差异在于取代基不同，因此深入探讨黄芪皂苷免疫调节活性构效关系，从而为进一步结构优化和提高免疫增强作用奠定基础。笔者在实验研究中还发现，黄芪皂苷免疫调节活性的量效关系不明确，低浓度明显促进T淋巴细胞增殖，随着浓度的增加其促增殖活性减弱，甚至出现免疫抑制作用，说明黄芪皂苷对T淋巴细胞的增殖作用具有双向调节作用。提示针对不同的病症，选用适宜的剂量，对于黄芪的临床疗效至关重要。黄芪皂苷免疫调节活性作用确切的作用靶点又在哪？上述这些问题深入探讨，对弘扬祖国传统医学和指导临床用药具有重要意义。
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(收稿日期：2011-07-09）
