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[摘要] 糖尿病目前在社会中呈高发趋势,严重影响人类健康,其并发症多;糖尿病肾病是糖尿病微血管的主要并发症之一,也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。早期诊断和防治糠尿病肾病,对提高糖尿病患者的生活质量及降低我国医疗费用具有十分重要的意义。本文就糖尿病肾病饮食治疗、控制高血糖、控制高血压、纠正脂代谢紊乱、中药治疗、逆转胰岛素抵抗、减少蛋白尿、保护肾功能及积极治疗并发症等方面进展作一综述。
[关键词] 糖尿病肾病;治疗
[中图分类号] R587.1[文献标识码] A[文章编号] 1673-9701(2010)10-21-03
糖尿病肾病(DN)又称糖尿病性肾小球硬化症,是糖尿病常见的微血管并发症,其发病率很高,约占糖尿病患者的30%;同时,危害也很大,是糖尿病致残致死的主要原因之一,2004年美国肾脏病资料库统计数据表明,糖尿病肾病(DN)目前已是终末期肾病(ESRD)的首位原因,占36%左右。糖尿病肾病是严重危害人类健康的疾病,目前国内外投入大量人力物力进行研究,本文就近几年糖尿病肾病的治疗进展进行综述。
糖尿病肾病是以肾小球血管受损、硬化为主的病变,蛋白尿是其进展的标志。糖尿病肾病早期即微量蛋白尿期,尿中排出微量白蛋白(尿蛋白排出率UAER 达(20～200)μg/min或(30～300)mg/24h),经过有效的治疗,肾脏病理改变可以逆转。一旦发展到临床蛋白尿期(尿蛋白排出率UAER>200μg/min或>500mg/24h),患者即持续出现蛋白尿,肾小球滤过率呈进行性下降,病理损害将不可逆转,最终发展到肾功能衰竭。近年来研究发现,尽管糖尿病肾病治疗比较困难,但综合治疗对各期糖尿病肾病都有一定的疗效,可延缓肾功能恶化速度。治疗主要包括以下几方面。
1饮食治疗
目前,低蛋白饮食延缓糖尿病肾病进展的作用已经得到了广泛的认可。2004年美国糖尿病协会(ADA)建议:对于肾功能正常的糖尿病肾病病人,饮食蛋白摄入量以[(0.8～1.0g)/(kg・d)]为宜,当GFR下降后,饮食中蛋白的摄入量进一步降至[(0.6～1.0)g/(kg・d)]。限制蛋白摄入可以减少尿蛋白排泄,改善蛋白质代谢,同时改善碳水化合物、脂肪代谢,减轻胰岛素抵抗,从而有助于延缓肾损害的进展。余良珍等[1]认为低蛋白饮食能有效降低肾小球后血管阻力,减少蛋白尿,长期稳定肾功能,但易发生蛋白质营养不良;建议限制蛋白饮食的同时,增加α2酮酸及必需氨基酸,则长期疗效更好。近年来研究[2]发现不仅低蛋白饮食有利于延缓糖尿病肾病的进展,也发现低碳水化合物、低铁、强化多酚饮食(CR-LIPE)也具有保护肾功能的作用。有研究[3]对191例不同肾小球滤过率水平的2型糖尿病患者进行了为期1.8～3.8年的前瞻性随机对照研究。试验组为限制碳水化合物、低铁、强化多酚饮食,对照组为标准低蛋白饮食(0.8g/kg・d)。结果显示在随访期内,对照组患者血清肌酐翻倍者为39%,试验组为21%;39%的对照组患者在随访期行肾移植或死亡,试验组为20%。结论为CR-LIPE饮食比标准低蛋白饮食疗效提高40%～50%。CR-LIPE组也没有出现缺铁性贫血。但对于同时进行促红细胞生成素替代治疗的患者,由于铁的生理需求增大,铁的缺乏可能会影响贫血的治疗,故此疗法还需进一步研究。建议糖尿病肾病患者碳水化合物平均摄入量应减少50%;饮料选择茶、红酒及水;鼓励患者多饮茶,在午餐和晚餐时可饮用红酒,但每次不能超过150mL,选用纯的橄榄油食用。
2血糖的控制
血糖控制不佳是糖尿病患者发生肾脏损害的一个重要危险因素。1993年由美国和加拿大29个医学中心对1441例1型糖尿病患者所进行的DCCT研究,首次通过严格的临床试验证实了胰岛素强化治疗使血糖长期维持在接近正常水平能有效延缓糖尿病肾病的发生并减慢其进展速度,并以令人信服的临床研究资料肯定了高血糖在糖尿病肾病发生和发展中作用。研究表明[4],严格控制血糖能使1型糖尿病患者微量白蛋白尿的发生率下降39%,临床蛋白尿的发生率下降54%;对于2型糖尿病也能使其微量白蛋白尿的发生率下降33%。DN患者血糖控制要求空腹血糖90mmHg的患者,其肾脏病进展速度是血压正常者的2倍。GFR的下降速度与血压有关,控制血压低于130/85mmHg,GFR的下降大约每年2mL/min。血压控制的靶点应根据CKD分期,CKD 1～4期,蛋白尿1g/24h,则控制血压低于125/75mmHg。常用药物有血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、利尿剂等。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)控制DN患者高血压、减少蛋白尿、延缓肾功能损害的作用已经得到广泛地认可,并成为首选药物。大量研究证明,应用ACEI抑制Ang 的合成或应用ARB 阻断Ang 受体介导的生物效应,都能够抑制Ang 的致病作用,两种药物合用更有协同的作用,对控制糖尿病肾病患者的血压,保护糖尿病肾病患者的肾脏具有更大的意义。但是肾功能不全的患者服用ACEI要特别小心,因为这些药物减轻肾小球的高滤过状态,可能会导致肾功能进一步恶化,如果血肌酐进一步增加,甚至出现高钾血症,则必须停药改用其他降压药。在2型糖尿病患者中非二氢吡啶类钙离子拮抗剂降蛋白尿、延缓肾脏病进展的效应和ACEI相似,但保护作用相对弱一点,可能与它们降低入球小动脉张力有关;β受体阻滞剂减少蛋白尿和延缓肾功能恶化不如ACEI,但如果血压未达标且心率>85次/min,可以加小剂量β受体阻滞剂;在1型糖尿病肾病中,如果把患者MAP控制在93mmHg,则约有40%～60%的患者其受损的肾功能有所恢复,在这一研究中,控制血压在正常水平所带来的益处与所用降压药的类型无关。
4血脂的控制和抗凝药物的治疗
动物实验发现高脂血症能加重肾损害,纠正脂代谢异常尤其是控制高胆固醇血症,可降低尿蛋白、延缓肾小球硬化的发生和发展。在DM早期即已伴随脂代谢异常,关于脂代谢异常与肾脏损害的关系,有实验发现氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)与单核巨噬细胞系起着关键作用[5],DM血脂异常尤其Ox-LDL增高能增加氧自由基的产生,促进肾小球内过氧化物阴离子的生成,加速DN的进展。已有研究发现HMG-CoA还原酶抑制剂(如辛伐他汀、普伐他汀及氟伐他汀)对DN的发展能起到积极防治作用[6],可能与减少TGF-β1来源、抑制Ras-MAPK途径等方面有关。已知TGF-β1在DN发病机制中占有重要地位,而单核巨噬细胞在肾脏局部的侵润和增生是TGF-β1的主要来源。DM患者脂代谢异常治疗的目标值:总胆固醇1.17mmol/L,三酰甘油 5中西医结合治疗
大量临床研究证明,中西医结合治疗糖尿病肾病能改善糖尿病肾病患者的症状体征,显著降低尿蛋白含量,减轻肾功能损害,从而延缓肾功能不全进展。黄芪可减少DN患者尿微量蛋白排泄及降低血内皮素水平,抑制血小板聚集,减少血栓形成,增加肾血流,抑制氧化糖基化,抑制肾脏一氧化氮合成从而减轻肾损害;水蛭可以降低DN患者的血糖、血肌酐、尿素氮,降低尿蛋白排出率;大黄能降低血肌酐、尿素氮水平,改善脂质代谢,抑制肾小管上皮细胞的肥大和增生,改变DN早期肾脏高滤过、高灌注状态,抑制肾小球系膜细胞的增值;丹参和葛根素可使早期DN患者24h尿微量蛋白明显下降;冬虫夏草可减少早期DN患者的尿蛋白漏出,延缓DN进展;川芎(主要成分川芎嗪)通过改善微循环,抗氧化以减轻肾小球脂质过氧化损伤以及抗纤维化以延缓肾小球硬化,治疗肾功能减退;银杏叶[7](主要包括黄酮类、萜类)通过改善糖代谢和脂代谢等使内皮细胞间粘附分子1(ICAM-1)和血管细胞粘附分子1(VCAM-1)表达减少,降低早期DN 患者高水平的细胞间粘附分子1(ICAM-1)和血管细胞粘附分子1(VCAM-1),减轻内皮功能紊乱,对早期DN 的防治有一定作用。联合西医治疗糖尿病肾病的中药制剂大多含有以上成分,常见的有百令胶囊(主要成分是人工冬虫夏草)、肾康Ⅰ、肾康Ⅱ、六味地黄软胶囊、银杏叶提取制剂天宝宁等,通过临床证实,对糖尿病肾病患者均有较理想的治疗效果。
6逆转IR
IR不仅是2型糖尿病发生的基础,也是糖尿病血管并发症形成的一个重要因素。与IR相伴的高胰岛素血症通过导致高脂血症、高血压、高尿酸血症及高凝状态引发或加重肾脏损害。此外,在IR的情况下,糖尿病患者血清胰淀素(Amylin)水平异常升高,Amylin可以沉积在肾脏组织,通过诱导系膜细胞凋亡和增加血管内皮细胞通透性导致组织损伤。目前推崇使用胰岛素增敏剂(罗格列酮),一方面罗格列酮能增强靶组织对胰岛素的敏感性,减轻胰岛素抵抗发挥作用;另一方面显著抑制系膜扩张诱导的NF-kappaB活化,降低MCP-1的表达水平和趋化活性,减轻巨噬细胞侵润及炎症反应,发挥延缓糖尿病肾病进展的作用[8]。糖尿病初期,肾小球处于高滤过状态,随着糖尿病的进展,肾脏内皮细胞功能障碍,出现尿微量白蛋白。Pistrosch等[9]报导:在首次诊断为糖尿病并且已经出现微量白蛋白尿的患者中,服用罗格列酮12周后,治疗组肾小球滤过率和滤过分数比服药前显著下降;同时罗格列酮可改善2型糖尿病患者肾内NO生物利用度。因此认为罗格列酮能通过改善2型糖尿病早期的高滤过状态,改善肾内NO生物利用度从而延缓糖尿病肾病的发生发展。
7减少蛋白尿,保护肾功能
DN患者蛋白尿的形成除血流动力学因素外,肾小球内皮细胞和上皮细胞损伤,肾小球基膜病变以及相关细胞因子[如血管内皮生长因子(VEGF),转换生长因子-β1(TGF-β1)等]在DN蛋白尿的形成及其加重过程中均起着重要的作用。DN早期肾小球出现的高滤过、高灌注和高压力与肾脏局部肾素-血管紧张素系统的激活有关;因此,ACEI和ARB除了具有降压作用外,被广泛用以降低DN患者的蛋白尿。近年的研究表明,ATⅡ可以通过增加TGF-β1和PAF1的表达,使细胞外基质产生增加。另外,ATⅡ还可以通过活化淋巴细胞,介导肾脏局部的炎症反应,从而加重肾脏病变和组织纤维化的进程。因此,ACEI和ARB的应用不仅能减少DN患者的蛋白尿,而且还具有减轻肾组织病变,延缓肾功能不全进展的作用。雷公藤具有抑制细胞因子-kB(NF-kB)活性,抑制内皮细胞VEGF产生,抑制肾小管上皮细胞释放炎症趋化因子的作用。根据DN患者蛋白尿形成的机制,对伴大量蛋白尿的DN患者加用雷公藤治疗,发现雷公藤能明显减少患者蛋白尿,其确切的临床疗效目前正在研究中。
8积极治疗并发症
感染是糖尿病患者一个常见的并发症。DN患者不仅易发生尿路感染,如果植物神经病变累及膀胱发生尿潴留,其结果不仅可以引起梗阻性肾病,同时也使原已易感染的DN患者发生上行性肾盂肾炎及缺血性肾乳头坏死,这些都将进一步加速肾功能损害的速度。因此,DN患者应强调预防和积极治疗尿路感染的重要性。需要指出的是,DN患者在接受一些影像学检查时,容易出现因造影剂引起的肾脏损害和急性肾功能不全,尤其是在患者已有肾功能不全和大量蛋白尿的情况下。糖尿病尤其是2型糖尿病患者在出现DN时,常合并有心血管、脑血管及周围神经血管病变,这些肾外并发症的处理对于保护肾功能,降低患者的病死率同样具有重要的意义。
9终末期肾功能衰竭疗法
对DN肾衰竭的治疗目前倾向于早期透析,主要有腹膜透析和血液透析。如有较严重的水钠潴留、高血压或左心功能不全,经保守治疗疗效不佳或出现恶心、呕吐及乏力,或出现精神症状如睡眠-觉醒节律障碍或昏迷,或有高分解代谢,GFR降至15mL/min时均为开始透析的指征。有条件者应考虑肾移植。
DN的防治应强调一体化综合治疗的原则。严格控制高血糖,控制高血压,纠正脂质代谢异常,逆转IR和控制其他并发症是减少蛋白尿和延缓肾功能不全发生的基础。在DN的不同阶段应结合临床具体病情,在治疗方法的选择上有所侧重,同时还需兼顾心脑血管和其他并发症。早诊断、早治疗、综合治疗是提高DN防治水平的关键。
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(收稿日期:2010-02-01)
