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【摘要】 目的 研究钠碘同向转运体（Na+/I-symporter,NIS）在三阴性乳腺癌中的表达，并探讨其在术后131I治疗效果预测方面的临床应用价值。方法 随机挑选三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）30例作为实验组，同时随机挑选30例非三阴性乳腺癌（non-triple-negative breast cancer, non-TNBC）和上述三阴性乳腺癌的癌旁组织30例作为对照组，应用免疫组化SP法检测NIS蛋白在非三阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌及其癌旁组织中的表达，并比较表达差异。结果 NIS 蛋白在non-TNBC组、TNBC组及癌旁组织的阳性表达率分别为73.3%、66.7%、6.7%，NIS在TNBC组和non-TNBC组表达差异无统计学意义（P＞0.05），TNBC组和癌旁组织组比较差异有统计学意义（P＜0.05），non-TNBC组和癌旁组织组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 NIS在三阴性乳腺癌中强表达，提示NIS介导的131I治疗三阴性乳腺癌有广阔的临床应用前景。
【关键词】 钠/碘同向转运体;三阴性乳腺癌；免疫组织化学
钠/碘同向转运体（Na+/I-symporter,NIS）是一种介导碘转运的膜蛋白，主要位于甲状腺细胞基底膜，可使胞内碘含量浓聚为血浆的20～30倍。NIS浓聚碘是甲状腺激素生物合成、诊断性甲状腺核素显像以及甲亢、甲状腺肿瘤放射性碘治疗的基础。除甲状腺外，在乳腺、胎盘、唾液腺、消化腺和前列腺等组织中发现了NIS的存在；并经核酸序列测定证实非甲状腺组织的NIS 与甲状腺相同，只是表达的水平有差异。其中乳腺组织中NIS的表达与功能正越来越引起研究者的关注。经证实正常乳腺组织不表达NIS，但乳腺癌组织表达NIS［2］。三阴性乳腺癌是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）均为阴性的乳腺癌,绝经前女性好发,约占乳腺癌的15%［1］。由于缺乏雌孕激素受体，这种类型的乳腺癌主要依赖手术及全身化疗，不能采取有效的内分泌治疗,局部复发和远处转移率均较非三阴性乳腺癌高而成为近年来乳腺癌亚型中的研究热点。如能证实NIS在其组织上强表达将为131Ⅰ治疗三阴性乳腺癌提供重要理论依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2008年7 月至2010 年7月期间于河南科技大学附属第一医院外科行手术治疗的180 例患者的乳腺癌组织，从中选取三阴性乳腺癌（TNBC）30例作为实验组。所有患者均为女性年龄31～59岁，中位年龄45岁。绝经前女性16例，绝经后14例，肿瘤0.05），具有可比性。
1.2 操作步骤 全部病例组织蜡块采用连续切片,切片厚度为4 μm,取相邻2张切片分别行HE染色及免疫组化染色。免疫组化一抗为鼠抗人单克隆抗体（NIS）,购自美国Labvision
作者单位：471003 河南科技大学第一附属医院
公司,SP 试剂盒购自福建迈新公司;设Grave病甲状腺组织作为阳性对照及PBS液代替一抗作为阴性对照。
1.3 结果判定 由我院两位高职称病理医师盲法读片,在光镜下确定阳性细胞百分数及染色表达强度,不一致的结果通过共同协商讨论达成一致。①阳性结果判断标准: NIS 蛋白表达定位于甲状腺滤泡上皮细胞基底部质膜、周边质膜侧或细胞浆,染色呈淡黄色到棕褐色等。染色强度分为4 级:1 级,无着色,阴性（-）,0 分; 2 级,淡黄色,弱阳性（+）,1 分; 3 级, 棕黄色, 中度阳性（+ +）, 2 分;4 级,棕褐色,强阳性（+ + +）,3 分。阳性细胞计数:每张切片随机选取5 个高倍视野,每个视野计数100 个细胞,计数阳性细胞百分数,无阳性细胞,0 分; 阳性细胞数2检验，P●代表与非三阴组比较；▲代表与癌旁组比较；★代表与三阴组比较
2.2 NIS蛋白表达与临床特征的关系 三阴性乳腺癌中NIS阳性表达与患者年龄、肿瘤大小、绝经状态、淋巴结转移情况及临床分期无明显相关性（P＞0.05），而与组织学分级显著相关（P＜0.05），组织分级越高而NIS表达阳性率越低。见表2。
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表2 乳腺癌NIS的表达与临床病理因素的关系（例,%）
注：●代表与Ⅱ级比较；▲代表与Ⅲ级比较；★代表与Ⅰ级比较
3 讨论
据统计三阴性乳腺癌约占全部乳腺癌的15%,其主要特征是较高的局部复发率和远处转移率［1］。对于三阴性乳腺癌人们一直没有找到除化疗以外的有效的全身治疗手段。在本实验中，我们描述了NIS蛋白在三阴性乳腺癌中表达的普遍性，66.7%的肿瘤强烈表达NIS蛋白，主要表达于细胞浆，少数表达细胞膜。NIS表达的差异是由组织特异性决定的，并且受不同激素调控。甲状腺组织NIS蛋白的表达是由TSH调控的，而乳腺癌NIS表达受各种与泌乳有关的激素如雌激素、泌乳素和催产素等调节，但研究较多的是维甲酸对乳腺癌NIS表达的调节作用。在乳腺癌细胞株MCF-7，维甲酸可以促进NIS的表达增加和摄碘增多［2］。
研究三阴性乳腺癌中NIS蛋白的表达最终目的是为放射碘治疗三阴性乳腺癌提供理论依据，近年来随着研究进一步深入，将放射性碘应用于摄碘肿瘤的治疗已经具有较丰富的临床经验，临床研究证实，将维甲酸与同位素碘联合应用于乳腺癌治疗可以获得更好的疗效。近来一些新的放射性同位素及NIS转基因在乳腺癌治疗中崭露头角。如211At-砹化物可以被NIS转导进入细胞，砹化物半衰期短且治疗效果更好。211At-砹化物比131Ⅰ 碘化物的细胞杀伤力更大，不失为表达NIS 肿瘤的有效治疗方法。转基因治疗的实验研究也如火如荼，但单纯的NIS基因治疗效果并不令人满意［4-5］。
尽管NIS的发现对乳腺癌的诊断和治疗意义重大，但NIS介导的放射碘治疗目前还不能广泛用于临床治疗，原因主要有两个，其一，乳腺癌患者的甲状腺功能通常完好，采用放射性碘诊断或治疗时，甲状腺总是优先摄取碘，因为甲状腺摄取和储存碘的能力要强于乳腺癌组织。另外，NIS蛋白的正常定位、锚着和转位功能对摄碘能力的维持至关重要，尽管有些乳腺癌组织中可以检出NIS蛋白的表达，但NIS的定位细胞浆非细胞膜且功能受损，没有正常摄碘能力。所以，NIS介导放射性碘在乳腺疾病诊断与治疗中的应用还需要更深入的研究。
参考文献
［1］ Carey LA, Dees EC, Sawyer L,et al. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res,2007;13:2329-
［2］ kgai T, Kanamoto Y, Li AI, et al.Differential regulation of sodium/iodide symporter gene expression by nuclear receptor ligands in MCF-7 breast cancer cells.Endocrinology,2005,146:3059-3069.
［3］ Dohan O, De la Vieja A, Carrasco N. Hydrocortisone and purinergic signaling stimulate sodium/iodide symporter （NIS）-mediated iodide transport in breast cancer cells. Mol Endocrinol,2006;20:1121-37.
［4］ Vander Ja, Van de velde CJ,J Julien JP.Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer;results from the European organization of research and treatrent of cancer trial 10902.J Clin Oncol,2001,19（22）:4224-4237.
