【www.zhangdahai.com--员工个人工作总结】
瘤组织的增殖失控、瘤细胞的分化异常、瘤细胞具有侵袭和转移能力是恶性肿瘤最基本的生物学特性,而侵袭和转移又是恶性肿瘤细胞威胁患者健康乃至生命的主要原因。肿瘤转移是一个复杂的过程,涉及原发部位的肿瘤穿过组织基底膜,避开机体免疫反应,穿过血管和淋巴管进入新组织实质,肿瘤血管形成,而后形成转移灶等一系列表型的改变。当大部分肿瘤患者确诊时,可能早已发生了少数肿瘤细胞或微型灶的远处转移,只是由于病灶太小而不能检测到。在这种情况下,只有针对远处病灶中肿瘤细胞的生长、肿瘤血管的形成和肿瘤细胞的克隆化形成较大转移灶的治疗方法才是有效的。Steeg等[1]认为研究肿瘤转移应把主要精力放在肿瘤转移过程的最后阶段。而肿瘤微血管形成在肿瘤转移过程中所起的作用越来越受到人们的重视。
1 肿瘤血管新生的提出
早在1863年Virchow就注意到恶性肿瘤组织中血管数目增多、发生卷曲和扩张并集中于肿瘤边缘的现象。1945年Algire提出了“肿瘤血管生成”或“血管新生化”概念。但一般认为,对血管生成重要性的认识,特别是提出“肿瘤生长依赖于血管生成”观点,始于1971年Folkman对肿瘤血管生成的研究报道。
2 肿瘤微血管的结构及功能特点
新生血管分布于肿瘤生长活跃的间质中,恶性肿瘤中血管床的重大结构特点就是从口径较细小,较均一的毛细血管床变为扩张、窦状不成熟的血管,而且数目众多,分支紊乱,管腔不规则,具有丰富的动静脉结合枝。内皮细胞为多层,血管有大量的桥和间隙,还存在细胞内和跨细胞的孔,缺乏完整的基底膜,使得血管的通透性相对失控。肿瘤组织内新生血管网总长度随肿瘤体积的增大呈现幂级扩大,供应肿瘤的初始血压也呈幂级升高,肿瘤的血供由弥散状态变为灌注状态,导致肿瘤血供丰富。
由于肿瘤血管的结构特点,使肿瘤的新生血管较成熟血管更具有渗透性,肿瘤细胞更易进入血流。故此肿瘤新生血管的增多增加了肿瘤细胞进入血液循环的机会。此外,新血管内皮细胞分泌的降解酶,可使肿瘤细胞逃逸入血,增大肿瘤转移的机会。
研究发现,在某些肿瘤(黑色素细胞瘤、肺泡癌等)中新生血管壁往往由肿瘤细胞和内皮细胞共同组成,甚至由肿瘤细胞围成一个中空的腔而模拟成血管,这也可能是某些抗肿瘤血管新生治疗失败的原因之一[2]。
3 肿瘤新生血管形成与肿瘤转移的临床研究
肿瘤转移过程开始时,若没有肿瘤血管的形成,肿瘤细胞极少能够进入血液。新生毛细血管由于基底膜不完整且存在渗漏现象,使其比成熟血管更易让肿瘤细胞进入血液:内皮细胞分泌的胶原酶和纤维蛋白溶酶原激活物(PA)加强了毛细血管突起部的浸润趋向行为,同时还促进肿瘤细胞进入新生的血管内。另外,在肿瘤细胞对邻近淋巴管的浸润或随血流经淋巴管-静脉连接处而发生淋巴道转移方面,肿瘤血管形成对这一过程的作用在于促进肿瘤体积的增大,加强生长活跃的周边部位肿瘤细胞与淋巴道的密切接触;或者增加淋巴-静脉连接的数量使更多的血管内微转移细胞团进入淋巴系统。原发肿瘤中大量具有促血管生成的肿瘤细胞不断向血流中播散,到达靶器官部位后仍具备促血管生成的能力;肿瘤的异质性又使某些肿瘤细胞产生促血管生成的生物学行为,更有利于转移瘤的形成。与原发肿瘤血管形成一样,转移部位的细胞团要继续生长也必须有大量的新生血管形成,这又为下一步的转移创造了条件。
4 VEGF与肿瘤微血管形成
能促进肿瘤血管新生和生长的因子很多,到目前为止已知的有10余种,其中最重要的是VEGF。VEGF的生物学功能主要有:①促进血管形成的功能[3,4];②增加血管通透性[5];③作用于不同来源的内皮细胞使其形状改变并刺激增殖;④刺激单核细胞及成骨细胞的迁移[6];⑤诱导蛋白水解酶、组织因子、基质胶原酶等在内皮细胞表达,激活第Ⅷ因子从内皮细胞释放,改变细胞外基质,介导内皮细胞迁移和浸润,利于血管形成[7]。
5 抗肿瘤血管新生的研究
与以抗肿瘤细胞为靶细胞的传统治疗相比,抗肿瘤血管疗法具有明显的优点:药物容易到达靶细胞;血管内皮细胞不易产生耐药性;该治疗特异性高,毒副作用少,可长期用药。因此,抗肿瘤的血管形成已成为现代肿瘤治疗学研究的热点。根据主要作用机理不同,肿瘤血管抑制剂可分为如下几类:抑制血管内皮细胞活化类药物;抑制血管内皮细胞增殖与定向迁移类药物;抑制基底膜或细胞外基质降解类药物;基质金属蛋白酶抑制剂;封闭整合素功能类药物。随着基础与临床研究的不断发展,抗血管生成治疗将成为人类战胜、控制肿瘤不可或缺的重要手段[8]。
参 考 文 献
[1] Steeg PS, Able De La Rosa, Flatow U, et al. nm23 and breast cancer metastasis. Breast Cancer Restreat, 1993, 25(2):175-187.
[2] 王杰军,高勇. 肿瘤转移机制及治疗进展. 上海:第二军医大学出版社,2002:109.
[3] Brekken RA, Thorpe PE. Vascular endothelial growth factor and vascular targeting of solid tumors. Anticancerres, 2001, 21(6):4221-4229.
[4] Toi M, Matsumoto T, Bando H. Vascular endothelial growth factor: its prognostic, predictic and the rapeuticimplications. Lancet Oncol, 2001, 2(11):667-673.
[5] Oku T, Tjuvajev JG, Miyagawa T, et al. Tumor growth modulation by sense and antisense vascular endothelial growth factor gene expression: effects on antiogenesis, vascular permeability, blood volume, blood flow, fluorodeoxy glucose uptake, and proliferation of human melanoma interacerebral xenografts. Cancer Res, 1998, 58(18):4185-4192.
[6] Duyndam MC, Hilhorst MC, Schluper HM, et al. Vascular endothelial growth factor-165 overexpression stimulates angiogenesis and induces cyst formation and macrophage infiltration in human ovarian cancer xenografts. Am J Pathol, 2002, 160(2):537-548.
[7] Olofsson B, Jeltsch M, Eriksson U, et al. Current biology of VEGP-B and VEGF-C. Curt Opin Biotechnol, 1999, 10(6):528-535.
[8] 刘文健,王哲海. 抗肿瘤血管形成靶向治疗研究进展. 肿瘤防治杂志, 2003, 10(4):427-429.
