【www.zhangdahai.com--党建工作总结】
【摘要】目的:探讨新辅助化疗对乳腺癌ER、PR、C_erbB_2、p53表达的影响。方法:采用免疫组化Envision法,检测91例乳腺癌患者新辅助化疗前后ER、PR、C_erbB_2、p53的表达。结果:新辅助化疗前后ER、PR、C-erbB-2、p53表达状态发生改变的分别有15、20、12、17例,新辅助化疗前后ER、PR、C-erbB-2、p53的表达无显著性差异(P>0.05)。结论:新辅助化疗能使部分乳腺癌组织中ER、PR、C-erbB-2、p53的表达发生变化,但新辅助化疗对ER、 PR、C_erbB_2、p53表达状态无显著影响。
关键词:乳腺癌;新辅助化疗;ER;PR;C-erbB-2;p53
中图分类号:R962;R982文献标识码:A 文章编号:1671-4954(2010)03-0175-03
doi:10.3969/j.issn.1671-4954.2010.03.006
新辅助化疗是对非转移性肿瘤局部治疗之前进行的全身性、系统性细胞毒性药物治疗,目前已越来越多地应用于可切除乳腺癌治疗中[1、2]。然而它在杀灭肿瘤细胞的同时,也可能会改变乳腺癌雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、p53和C-erbB-2的表达。而上述肿瘤分子标记物在判断乳腺癌预后、选择内分泌治疗、化疗及化疗方案和预测治疗疗效方面都具有重要临床意义[3]。因此,了解新辅助化疗对乳腺癌ER、PR、C-erbB-2、p53的影响成为目前研究的热点,结论仍有争议[4]。为此,笔者对我院2005年10月～2007年10月行新辅助化疗的乳腺癌患者化疗前后ER、PR、C-erbB-2、p53的表达进行了对比分析,以期探讨化疗 对它们的影响及其对临床治疗和预后判断的指导意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料
我院2005年10月～2007年10月收治的乳腺癌患者,100例入选,其中9例术后病理完全缓解,术后标本无法作ER、PR、C-erbB-2、p53检测而排除。实际共91例纳入本次研究。患者均为女性,年龄24～69a。其中,浸润性导管癌53例,浸润性小叶癌29例,特殊类型癌9例;Ⅱ期63例,Ⅲ期28例。
1.2 病例入选标准
(1)女性,可手术乳腺癌,化疗前经超声、X线、骨扫描等检查无远处转移。(2)入院前未接受任何相关治疗。(3)有可测量或可评价的肿瘤病灶,钼钯或B超可测病变直径≥2cm。(4)化疗前均在超声引导下行麦默通穿刺活检证实为乳腺癌。(5)无化疗禁忌证。(6)化疗前 麦默通穿刺活检标本和术后大体标本均行ER、PR、C-erbB-2、p53检查。(7)排除标准:术后病理完全缓解,不能作ER、PR、C-erbB-2、p53检测者。
1.3 新辅助化疗方案
采用AC或TA方案。AC方案:环磷酰胺,600mgm-2,静脉注射,第1天;阿霉素,60mgm-2或表阿霉素,60mgm-2,静脉注射,第1天。TA方案:多西紫杉醇,75mgm-2,静脉滴注,第1天;阿霉素,60mgm-2或表阿霉素,60mgm-2,静脉滴注,第1天。以上方案每2周重复。
1.4 新辅助化疗疗效评价
按实体瘤近期疗效评价标准 (ResponseEvaluationCrit_eriainSolidTumors,RECIST)[5]进行评价。完全缓解(CR):可见肿瘤完全消失;部分缓解(PR):肿瘤最长径缩小30% 以上;疾病稳定(SD):肿瘤最长径缩小30%以下或增长20%以下;疾病进展(PD):肿瘤最长径增加20%以上。每例术前化疗均在完成2周期后评价。完全缓解、部分缓解及稳定者继续原方案2周期化疗结束后14～21d择期手术。进展者换方案再化疗2周期后评价,14～21d择期手术。
1.5 ER、PR、C_erbB_2、p53蛋白表达及结果判定
所有病例术前活检枪取出的组织和术后标本均行ER、PR、C-erbB-2、p53检测,由我院病理科采用免疫组化Envision法进行检测,ER、PR、C-erbB-2、p53抗体为基因公司产品。C_erbB_2蛋白定位于细胞膜和细胞质,阳性反应者显示为棕黄色颗粒,并根据阳性细胞数的多少量化分级[6]:阳性细胞数75%为++++。ER、PR和p53以细胞核呈清晰的棕色着色为阳性,分级同C-erbB-2。ER、PR、C-erbB-2、p53阳性反应仅有程度改变称量变;ER、PR、C-erbB-2、p53由阳性(阴性)变为阴性(阳性)称状态改变。
1.6 统计学方法
利用SPSS13.0软件包,行χ2检验。
2 结果
新辅助化疗前后乳腺癌组织ER、PR、C-erbB-2、p53的表达变化见表1。
2.1 新辅助化疗前后ER、PR的表达及其改变
化疗前ER、PR表达阳性的分别有51例(56.04%)和41例(45.05%),化疗后ER、PR表达阳性的分别有48例(52.75%)和43例(47.25%)。化疗前后ER、PR表达量变均为19例;化疗前后ER、PR表达状态发生改变的分别有15例和20例。其中,ER有9例由阳性转为阴性,有6例由阴性转为阳性;PR有9例由阳性转为阴性,有11例由阴性转为阳性。统计学分析结果表明,新辅助化疗前后ER、PR的表达无显著性差异(P>0.05)。
2.2 新辅助化疗前后C_erbB_2、p53的表达及其改变
化疗前C_erbB_2、p53表达阳性的分别有 78例(85.71%)和46例(50.55%),化疗后C-erbB-2、p53表达阳性的分别有72例(79.12%)和51例(56.04%)。化疗前后C-erbB-2、p53表达量变分别有39例和16例;化疗前后C-erbB-2、p53表达状态发生改变的分别有12例和17例。其中,C-erbB-2有9例由阳性转为阴性,有3例由阴性转为阳性;p53有6例由阳性转为阴性,有11例由阴性转为阳性。统计学分析结果表明,新辅助化疗前后C-erbB-2、p53表达无显著性差异(P>0.05)。
3 讨论
新辅助化疗具有消除全身微转移灶、提高无病生存率、降低乳腺癌的分期、减少手术范围、增加保乳手术的几率和减少耐药细胞出现等特点,已越来越广泛地应用于乳腺癌患者。乳腺癌ER、PR、C-erbB-2、p53的表达状态对于内分泌治疗、化疗、生物治疗等的选择及疗效的预测有重要意义。因此,有必要了解新辅助化疗对乳腺癌ER、PR、C-erbB-2、p53表达的影响。ER、PR的表达状态对乳腺癌内分泌治疗的选择及预后有重要意义。其阳性表达说明其 分化程度高,恶性程度低,淋巴结转移慢,预后好,对内分泌治疗敏感性高。本研究结果显示,新辅助化疗前后ER、PR状态的改变无显著性差异,但化疗的确能改变部分患者ER、PR的表达,这与有些研究[3、7、8、9]结果一致。也有报道[10]提出化疗后ER表达虽无明显改变,但会影响ER的功能。在决定化疗后患者是否行内分泌治疗时,除了新辅助化疗前后ER、PR 状态均为阴性者外,均可考虑内分泌治疗。同时,除考虑ER检测结果外,也应充分考虑到 化疗对ER功能的影响。
C-erbB-2是与乳腺癌关系最密切的一种癌基因,其蛋白产物的过量表达常提示恶性程度高,对内分泌治疗反应差,易复发和较短的存活期。因此,C-erbB-2可作为判断乳腺癌预后的一个独立指标,尤其在腋淋巴结已有转移的乳腺癌中。其过度表达尚可预测对乳腺癌 C-erbB-2为治疗靶向的敏感性[11] 。本研究表明,新辅助化疗前后对C-erbB-2的状态无显著变化,与Faneyte等[8]研究结果一致。对于C-erbB-2高表达者,有必要给予含蒽环类或/和紫杉类药物化疗[4] ;在选择考虑靶向基因治疗(Herceptin)时,由于其费用极其昂贵,笔 者选择新辅助化疗前后C-erbB-2均为阳性的患者作为治疗的候选对象,并进一步行Fish 试验,若为阳性可予靶向治疗。
p53基因是重要的肿瘤抑制基因,有野生型和突变型之分。野生型p53有促进细胞凋亡的作用。但因其半衰期短,含量低,免疫组化方法很难测到;而突变型p53基因则相反,可抑制肿瘤细胞凋亡。突变型p53因其构象改变,半衰期延长,稳定性增加,故临床用免疫组化法检测出的多为突变型p53。许多人类肿瘤都伴有不同程度的p53基因突变,包括乳腺癌。p53阳性的肿瘤更具侵袭性,并与乳腺癌淋巴结转移显著正相关,提示预后不良。本研究表明,新辅助化疗对p53的状态未产生明显影响,这与Faneyte等[8]研究结果一致。Daniela等提出 [12],p53阳性的患者可能对紫杉醇为主的新辅助化疗疗效好。
本研究显示,新辅助化疗对乳腺癌ER、PR、C-erbB-2、p53的表达无显著影响,但能改变部分患者的上述肿瘤特异性标记物的表达。有报道[13]提出,新辅助化疗后肿瘤组织病理形态学的改变给病理医师判断肿瘤特异性标记物的表达带来难度;且肿瘤取材部位差异也可能会造成新辅助化疗前后肿瘤特异性标记物的表达差异。所以,新辅助化疗前需获得乳腺癌 ER、PR、C-erbB-2、p53的表达情况,这对于病理完全缓解的病例治疗方案的选择有特殊意 义。同时,应结合术后大体标本的检测结果,充分考虑到化疗疗效及对ER功能影响的基础上综合制定下一步治疗措施更合理。本研究仅为初步探讨新辅助化疗对乳腺癌 ER、PR、C-erbB-2、p53的表达影响,下一步笔者将增加病例数并设立对照组以进一步研究新辅助化疗对肿瘤特异性标记物表达的影响及临床意义。
【参考文献】
[1]DeoSV,BhutaniM,ShuklaNK,etal.Randomizedtrialcomparingneo-adjuvant versusadjuvantchemotherapyinoperablelocallyadvancedbreastcancer(T4bN0-M0)[J].JSurgOncol,2003,84(4):192.
[2]GanemG,Tubiana-HulinM,FumoleauP,etal.PhaseⅡtrialcom-biningdocetaxel anddoxorubicinasneoadjuvantchemotherapyinpatientswithoperablebreast cancer[J].AnnOncol,2003,14(11):1623.
[3]沈镇宙,邵志敏.现代乳腺肿瘤学进展[M].第 1版.上海:上海科学技术文献出版社, 2002:87～91、387～392.
[4]LeeSH,ChungMA,QuddusMR.Theeffectofneoad-juvantchemo-therapyonestrogen andprogesteronereceptorexpressionandhormonalreceptorstatusinbreast cance[J].AmJSurg,2003,186(4):384.
[5] 杨学宁,吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准??RECIST[J].循证医学,2004,4(2):85.
[6] Faneyte IF,KristelPM,van_de_VijverMJ,etal.De-termining mdr1/P-glycoproteinexpressioninbreastcancer[J].InterJCancer,2001,93(1):114.
[7]SusanH,LeeMD,MaureenA,etal.Theeffectofneoad-juvantchemotherapyon estrogenandprogesteronereceptorexpressionandhormonereceptorstatusinbreastcancer[J].AmJSurg,2003,186(4):348.
[8]FaneyteIF,SchramaJG,PeterseJL,etal.Breastcancerresponsetoneoadjuvant chemotherapy:predictivema_rkersandrelationwithoutcome[J].BritishJournalof Cancer,2003,88(3):406.
[9]PiperGL,PatelNA,MalayMB,etal.Neoadjuvantchemotherapyforlocallyadvanced breastcancerre-sultsinalterationsinpreoperativetumormarkerstatus[J].AmJ Surg,2004,70(12):1103.
[10]MacGroganG,MauriacL,DurandM,etal.Primarychemotherapyinbreastinvasive carcinoma:predictivevalueoftheimmunohisto-chemicalofhormonarecep-tors,p53, C_erbB_2,MiB1,pS2andGSTπ[J].BritishCancer,1996,74(9):1458.
[11]PetitT,BorelC,GhnassiaJP,etal.Chemotherapyre-sponseofbreastcancer dependsonC_erbB_2statusandanthreacyclinedoseintensityintheneoadjuvantsetting[J].ClinicalCancerResearch,2001,7(6):1577.
[12]DanielaKE,CarmenL,MargaretheR,etal.TP53mu-tationandp53overexpression forpredictionofresponsetoneoadjuvanttreatmentinbreatcancerpatients[J]. ClinCancerRes,2000,6(1):50.
[13] 费伯健,周士福,金留根,等.新辅助化疗对乳腺癌激素受体表达和状态的影响[J].
南京医科大学学报(自然科学版),2005,25(11):772.
