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【摘要】 目的 研究高分级脑胶质瘤术后三维适行放疗联合恩度及尼莫司汀的有效性和安全性。方法 选择我院收治的15例高分级脑胶质瘤术后患者行三维适行放疗,DT 50 gy 68Gy;同时静脉给予恩度15 mg/d,连用14 d;尼莫司汀90 mg/m2,第1天给药;28 d为1周期。以RECIST标准评价疗效,以NCI标准评价毒性反应。结果 15例患者均可评价客观疗效及毒副反应。CR 53.3%,PR 26.7%,SD 13.3%,PD 6.7%,RR(CR+PR)80.0%,DCR(CR+PR+SD)为93.3%。中位无进展生存时间14个月,1年和2年生存率分别为86.7%和60.0%。结论 三维适行放疗联合联合恩度及尼莫司汀治疗高分级脑胶质瘤安全、有效。
【关键词】 三维适形放疗;恩度;尼莫司汀;高分级脑胶质瘤
Clinical Study of three dimensional conformal radiotherapy plus endostar and nimustine in treatment of postoperative high grade cerebral glioma
MA Xu hui,MIAO Zhen jing,DAI Xin guo,et al.
Department of oncology,No.159 hospital of PLA,Zhumadian,Henan 463008,China
【Abstract】 Objective To observe the clinical benefit and safety of three dimensional conformal radiotherapy(3 DCRT) combined with Endostar and Nimustine(ACNU) in patients with postoperative high grade cerebral glioma.Methods Fifteen postoperative patients with pathologically confirmed high grade m alignant glioma were treated by 3 DCRT with a dose of 50~68 Gy,and combined with Endostar and ACNU.The efficacy was evaluated by RECIST standard and toxicity was evaluated by NCI standard.Results The overall response rates were 80.0%,including 8(53.3%) patients with complete responses,4(26.7%) patients with par responses,2(13.3%) patients with stable disease.One and two years suvivals were 86.7% and 60.0%,respectively.Conclusion 3 DCRT combined with Endostar and Nimustine is effective,good tolerance and safety in the treatment of postoperative high grade cerebral Glioma.
【Key words】 Three dimensional conformal radiotherapy; Endostar; Nimustine,High grade cerebral Glioma
脑胶质瘤约占颅内肿瘤的40%~50%,绝大多数恶性程度高,侵袭性强,手术不易全切,极易复发,传统辅助放化疗虽能在一定程度上改善预后,但总体疗效仍不理想。2006年8月至2008年3月,采用三维适形放疗(3 DCRT)和联合恩度及尼莫司汀治疗术后高分级脑胶质瘤患者15例,并评价其疗效和安全性。
1 对象与方法
1.1 对象 曾行手术治疗的高分级脑胶质患者15例中,初治12例,复治3例;年龄19～69岁,中位年龄42岁;男8例,女7例;部位:颞叶7例,额叶4例,顶枕叶4例。病理分类(WHO2000年):间变性星形细胞瘤(Ⅲ级)9例,多形性胶质母细胞瘤(Ⅳ级)6例。均符合以下入组条件:明确的病理诊断;有术后残留或复发的影像学(CT/MRI)证据且可评价病灶;3个月内未行放化疗;预计生存期3个月以上;无心、肝、肾等重要脏器功能障碍;非过敏体质;均签署知情同意书,依从性良好;血HGB≥100 g/L,ANC≥2.0×10�9/L,PLT≥100×10�9/L;Cr≤1.0×正常上限(NM),AST、ALT≤2.5×NM。
1.2 方法 所有初治患者均于术后3~5周接受辅助治疗。3 DCRT采用热塑面膜固定。经网络将头部SCT原始图像传输至计划系统(TPS)行图像重建,结合放疗前脑部MR图像,由有经验的放射诊断和放射治疗医师共同勾画肿瘤靶区(GTV)及危及器官/组织(OAR),按照ICRU 50号和56号文件规定划分CTV和PTV,采用3～6个共面或非共面野行6MV X线,验证后行Warian 1800直线加速器治疗,180～200 cGy/f/d,5 d/w,至50 gy,复查后缩野推量至60～68Gy。
药物方面应用恩度联合ACNU。恩度15 mg/d,加入生理盐水500 ml中静脉滴注,持续3~4 h,连用14 d,恩度前给予20%甘露醇150～250 ml快速滴注;ACNU 90 mg/m2,静脉第1 d给药;每28 d为1周期,与放疗同步。2周期为1疗程。化疗期间常规给予5 HT3受体拮抗剂防治呕吐。治疗过程中视情况必要时给予甘露醇、地塞米松、抗癫痫或升白细胞等对症处理,以保证治疗顺利完成。
1.3 评价方法 近期客观疗效按RECIST标准评价,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD),以CR+PR计算有效率(RR),以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。生活质量(QOL)参考Karnofsky评分标准(KPS),KPS增加≥10分为QOL改善,减少≥10分为降低,变化 2.2 不良反应 全组患者均可评价毒副反应,见表1。常见的不良反应为头晕/眩晕、头痛、恶心、呕吐等脑水肿表现及消化道反应,经对症处理后缓解;血液学毒性也较常见,但多为Ⅰ～Ⅲ度,可自行恢复,仅1例出现Ⅳ度骨髓抑制,使用粒细胞集落刺激因子后恢复;无心功能不全等严重不良事件发生。
表1
患者不良反应
不良反应毒性分级
0ⅠⅡⅢⅣ
白细胞减少35421
血小板减少131100
转氨酶103200
尿素氮141000
脑水肿表现55410
恶心、呕吐66210
胸闷/心前区不适105000
心律失常132000
3 讨论
手术对于脑胶质瘤明确诊断、改善症状、减轻肿瘤负荷有着不可替代的作用。但是由于神经系统解剖上的特殊性和胶质瘤浸润生长的特点,尤其是功能区肿瘤,手术难以完整切除,术后复发率很高。局部放疗特别是3 DCRT是高分级脑胶质瘤手术治疗必要且有益的补充。3 DCRT治疗使高剂量区域的剂量分布与肿瘤区域实际形状相适形,在尽可能保护正常组织的同时可明显提高肿瘤区域的剂量,从而提高脑瘤的局部控制率[1]。
但高分级胶质瘤术后辅助3 DCRT的中位生存期约为12个月左右,单纯局部治疗疗效及预后均不容乐观,辅助化疗在高分级脑胶质瘤治疗中的地位十分重要[2]。近年来临床最常用的药物有亚硝脲类、鬼臼霉素类、替莫唑胺(TMZ)、依立替康(CPT 11)、紫杉类等。Wolff等[2]回顾分析了364项高级别脑胶质瘤化疗临床试验(共504个队列研究,24193例患者),结果显示化疗的中位生存期为14.1个月;不同的亚硝脲类化疗药物之间存在疗效差异,ACNU较BCNU、CCNU为优。ACNU并具有放疗增敏作用。3 DCRT放疗联合ACNU化疗是治疗脑胶质瘤的重要模式之一。荟萃分析显示辅助放化疗可轻度提高生存率,但对于高分级胶质瘤尚无标准的化疗方案,当前急需能够进入肿瘤病灶并能显著提高生存率的更有效的药物[3]。
病理学证实脑胶质瘤富含血管,常呈浸润性生长,是一种典型的血管依赖性恶性肿瘤。大量资料显示,胶质瘤中血管内皮生长因子(VEGF)及其受体呈高表达,且表达水平与胶质瘤的恶性程度和分级密切相关。VEGF及其受体主要调控内皮细胞分化和血管生成,并影响其他促血管生成因子,在胶质瘤的侵袭及播散中起重要作用。有研究显示脑胶质瘤患者治疗后外周血内皮细胞数量高者疗效相对较差[4]。抗VEGF的单克隆抗体Bevacizumab已进入脑胶质瘤临床研究中。恩度是我国自主研究开发的新型重组人血管内皮抑素,特异性作用于新生血管内皮细胞并抑制其迁移、诱导其凋亡,从而发挥抗血管生成作用;还能通过调节肿瘤细胞表面VEGF的表达及蛋白水解酶的活性,多靶点发挥抗血管生成作用,间接导致肿瘤休眠或退缩[5]。
据相关文献资料报道,恩度最常见的不良反应为心肌损害、高血压、肝功能损害等。本组患者中有5例出现轻度胸闷/心前区不适等症状,其中2例心电图显示心律不齐,但持续时间均较短,对症吸氧等处理后症状即缓解,未影响继续用药。5例患者出现Ⅰ～Ⅱ度无症状性谷丙转氨酶升高,经药物对症处理后恢复。未发生高血压、皮疹及过敏等不良反应。而且这些不良反应为ACNU与恩度共同作用所致。出现不同程度头晕、头痛者10例(66.7%),恶心、呕吐者9例(60.0%),经观察我们认为属放化疗所致,与恩度无关。QOL改善稳定率达86.7%(13/15)。本研究显示,恩度与细胞毒性药物ACNU及3 DCRT放疗联用未明显增加不良反应,耐受性良好。
药动学研究显示恩度经静脉用药后脑组织的分布明显低于肝、肾、肺及血浆等其他组织,血脑屏障极可能为其治疗脑肿瘤的瓶颈。有研究证实放疗可使血脑屏障开放,更有利于药物进入颅内发挥作用;同时,快速注射20%甘露醇150～250 ml可迅速使血脑屏障高渗性开放,并能持续数小时。因此,我们联合3 DCRT放疗,并在每次应用恩度前给予20%甘露醇以改变血脑屏障通透性,提高颅内组织的血药浓度。结果显示,经综合应用3 DCRT、恩度及ACNU后,患者RR为80.0%,DCR为93.3%,中位PFS为14个月,疗效较为理想。
参考文献
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[5] 段浩清,王远东,周明.重组人血管内皮抑素联合培美曲塞治疗复治进展期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志,2010,15(2):160 162.
