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[摘要] 目的 观察拉米夫定联合阿德福韦酯和挽救治疗拉米夫定加用阿德福韦酯对慢性HBeAg阳性肝炎患者的疗效。方法 初治联合组拉米夫定口服100mg、阿德福韦酯口服10mg，均每日1次。挽救治疗组继续拉米夫定，加用阿德福韦酯，均每日1次。结果 初治联合组和挽救治疗组患者治疗结束时，累计：ALT复常率分别为92.3%和70.0%；血清HBV DNA阴转率分别为88.5%和65.0%；血清HBeAg阴转率分别为46.2%和35.0%；血清HBeAg转换率分别为42.3%和15.0%。所有病例安全性良好。结论 拉米夫定联合或加用阿德福韦酯均能有效控制病毒复制，改善肝功能。
[关键词] 乙型肝炎病毒；拉米夫定；阿德福韦酯
[中图分类号] R512.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2011）32-38-03
Efficacy of Combination Therapy and Rescue Therapy in Chronic Hepatitis B
ZHOU Xin1 RUAN Bing2
1.Departmant of Infectious Disease，the Second People’s Hospital of Yueqing，Yueqing 325608，China；2.The First Affiliated Hospital of Zhejiang Medical University,Hangzhou 310003,China
[Abstract] Objective To observe the effectiveness of combination therapy and rescue therapy. Methods Patients in combination therapy（group A） recived lamivudine（100mg/day）and Adefovir（10mg/day），patients in rescue therapy（group B） recived Adefovir（10mg/day）with continue lamivudine（100mg/day）. Results At the end of treatment，the total ALT normalization rates were 92.3% and 70.0% in group A and group B，respectively. The total serum HBV DNA undetectable were 88.5% and 65.0%， total clearance rates of HBeAg were 46.2% and 35.0%，the total rates of HBeAg/anti-HBe transformation were 42.3% and 15.0%. Good safety came in both groups. Conclusion Denovo combination LAM+ADV or LAM add on ADV can both improve liver fumction and inhibit virus replication.
[Key words] Hepatitis B virus；Lamvudine；Adefovir dipivoxil
拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效确切，安全性好，但长期治疗出现较高的耐药性，应用受限。拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯（挽救治疗），可在生物化学及病毒学方面取得较好的疗效[1]。已有研究发现，初始治疗即联合应用拉米夫定、阿德福韦酯能有效预防耐药性的产生。我们对挽救治疗和初始联合治疗（联合治疗）的疗效进行比较。
1 资料与方法
1.1 一般资料
入选病例为2007年1月～2008年1月我科诊治的慢性乙型肝炎患者，诊断标准参照2005年中华医学会感染病学、肝病学分会联合制订的《慢性乙型肝炎防治指南》，共入选病例46例，初始联合治疗26例，挽救治疗20例。
初始联合治疗标准：年龄大于16岁，有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染史，即HBeAg阳性大于6个月，HBeAg阳性，HBV DNA≥105copies/mL（PCR法）；ALT大于2～10ULN（正常上限值）；血清总胆红素≤42.75μmol/L；凝血酶原时间比正常值延长≤3s，或国际标准化比率（INR）≤1.5；血清白蛋白≥30g/L；血清肌酐≤1.5ULN。
挽救治疗标准：拉米夫定治疗6个月以上，出现病毒学突破（相隔一个月的连续两次检查，血清HBV DNA载量比获得应答后的最低值上升大于1 log10）或病毒学反弹（当血清病毒载量达到5 log10 copies/mL以上或高于治疗前水平），患者伴有生物化学突破（治疗中，ALT水平达正常值，再继续治疗过程中，ALT水平升高并超过正常值上限）[2]。
两组病例开始治疗时的性别比较采用χ2检验，年龄、ALT、HBV DNA采用t检验，两组基本条件相似，具有可比性。见表1。
排除标准：同时感染人类免疫缺陷病毒、其他肝炎病毒（甲、丙、丁、戊）；有失代偿性肝病；合并代谢性或自身免疫性肝病；近期内有急慢性胰腺炎病史；滥用酒精或非法药品史；入选前24周内曾接受过干扰素、核苷类抗HBV药物，α1胸腺肽抗病毒药物治疗；粒细胞绝对计数小于1.5×109/L；血红蛋白小于100g/L；血小板计数小于8×109/L；血清甲胎蛋白大于100ng/mL；怀孕或哺乳期妇女。患者均被告知需长期服药，擅自停药可能发生病情加重，并签署知情同意书。
1.2 治疗方法
联合治疗组采用拉米夫定和阿德福韦酯口服，拉米夫定100mg/片（苏州葛兰素史克制药有限公司生产，规格100mg/片，批号：07010071），1次/d ，阿德福韦酯片10mg/片（天津葛兰素史克制药有限公司生产，规格10mg/片， 批号：07120158），1次/d。挽救治疗组继续应用拉米夫定100mg/片，1次/d，同时加用阿德福韦酯10mg口服，1次/d。治疗时间96周，禁用其他种类抗病毒制剂或免疫调节剂。
1.3 检查方法
治疗过程中3～6个月检测肝功能、肾功能、血常规、血清HBV DNA定量、HBV标志物。肝、肾功能采用美国Beckman全自动生化仪及其配套试剂检测，HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc采用美国Abbott公司第二代试剂微粒子酶联免疫法（MEIA）检测，HBV DNA定量采用核酸荧光定量PCR检测，仪器为美国PE公司7500型基因扩增仪，试剂由广州达安基因诊断中心提供，检测范围为（5×102～5×108）copies/mL，以＜5×102copies/mL定为阴性。
1.4 统计学方法
用SPSS13.0软件进行分析，率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验，计量资料采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
以病毒学应答、血清学应答及生化学应答作为疗效评估指标，并以不同时间点分别进行评估。两组的HBV DNA阴转率、血清HBeAg阴转率、HBeAg转化率、ALT复常率差异无统计学意义。见表2、3。
按治疗不同时间段对ALT复常率、HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg转换率组内比较，结果联合治疗组24周与48周时ALT复常率、HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率均有显著差异（χ2=5.398，P＜0.05；χ2=6.944，P＜0.05；χ2=5.125，P＜0.05）。挽救治疗组24周与48周的ALT复常率、HBV DNA阴转率比较均有显著差异（χ2=17.13，P＜0.05；χ2=16.90，P＜0.05 ）。
3 讨论
拉米夫定是第一个上市的核苷类药物，11年来的临床实践证明其抗病毒疗效可靠，安全性好，但长期治疗易致耐药性的出现，应用受限。HBV YMDD变异株对拉米夫定、替比夫定及恩替卡韦的敏感性均有不同程度下降，但对阿德福韦酯的敏感性与野毒株比较无明显变化[1-3]。Lampertico等[4]对145例拉米夫定耐药患者均采用阿德福韦酯联合拉米夫定治疗，结果6个月时61%的患者出现血清HBV DNA阴转，1、2、3年时阴转率分别为69%、76%、81%，HBV DNA完全或不完全清除的患者无一例发生病毒学突破。38%患者HBeAg消失，24%患者发生HBeAg血清学转换，ALT复常率82.8%。本文挽救治疗结果显示，治疗2年时HBV DNA转阴率65.4%，HBe消失率35%，HBeAg血清转换率15%，ALT复常率70%，与文献报道[4]相近。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗耐药临床管理，将来可能发生耐药时间点最终则应迁移至治疗起点，即预防耐药管理，当前主要有两种治疗策略[5]：（1）初始治疗选择兼具强效和高基因屏障低耐药发生率的抗病毒药物进行治疗；（2）初始治疗选择没有交叉耐药的两种以上抗病毒药物联合治疗；Lvana care[6]比较了拉米夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单药治疗慢性乙肝的疗效，3个月的完全应答率分别是48%和43%、6个月51%和56%、9个月60%和55%、12个月70%和67%；无应答率6个月4%和2%、9个月2%和0%、12个月2%和0%，两组各有1例病毒突破，未发现耐药性病毒变异。提示联合治疗与恩替卡韦单药治疗组疗效相同。喻剑华等[7]报道拉米夫定和阿德福韦酯初始联合与恩替卡韦单药治疗CHB的疗效，96周时联合组ALT复常率、HBV DNA 转阴率、HBeAg血清转化率分别为98.0%、96.1%、41.7%，单药组分别为91.7%、79.2%、16.7%，两组比较，P值分别为0.148、0.01、0.02，初步提示联合组HBV DNA阴转率，HBeAg血清转化率优于ETV单药。本文初始联合治疗研究表明，HBeAg血清转阴率和HBeAg血清转化率均30.8%，与国内[8]恩替卡韦治疗的HBeAg血清转阴率27%、HBeAg转阴率23%相似。有报道[8] 恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙肝患者2年的HBV DNA 转阴率50%，本组挽救治疗2年HBV DNA 阴转率65%，两组疗效相仿。有报道[9] 恩替卡韦联合阿德福韦酯作为补救治疗方案，48周时病毒学应答率、生化应答率分别是76.2%、78.6%，是经历Nas失败难治性CHB 患者有效和可行性的补救方法。
国内外研究均表明，初始治疗采用拉米夫定联合阿德福韦酯或挽救治疗（拉米夫定应答不佳后加用阿德福韦酯）对慢性乙型肝炎均有肯定疗效。根据患者意愿、病情和经济条件，初始治疗选用联合治疗策略或者单药恩替卡韦。联合或者单药的疗效尚需进行深入的研究，做出科学客观评价。
[参考文献]
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[3] 胡瑞钺，田波，陶翔. 拉米夫定抗乙型肝炎病毒的临床研究[J]. 中国医药导报，2010，7（1）：35，38.
[4] Lampertico P，Vigano M，Manenti E，et al. Low resistance to adefovir combimed with lamivudine a-3year-study of 145 lamivudine resistant hepatitis B patients[J]. Gastroenterology，2007，133：1445-1451.
[5] 任红，张定风. 慢性乙型肝炎抗病毒治疗起于探索，重在规范[J]. 中华肝脏病杂志，2008，16（5）：321-322.
[6] Lvana Carey，Andrea Mendes，Sarah Hughes，et al. Efficacy and safety of lamvudine plus Adefovir DE NOVO combination therapy compared to Entecavir monotherapy in chromic hepatitis B： a single centre clinical practice experience[J]， 2009 AASLD，502A.
[7] 喻剑华，施军平，武静静，等. 拉米夫定和阿德福韦酯初始联合与恩替卡韦单药治疗慢性乙型肝炎的疗效和安全性比较[J]. 中华肝脏病杂志2011，19（2）：88-92.
[8] 姚光弼，陈成伟，陆纬伦，等. 恩替卡韦和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎2年病毒学、血清学和生化学结果的随机对比研究[J]. 肝脏，2008，13（1）：2-6.
[9] 阎丽，王战会，杨洁，等. 恩替卡韦联合阿德福韦酯对既往核苷类似物治疗失败的慢性乙肝患者疗效分析[J]. 南方医科大学学报，2011，31（6）：1009-1013.
（收稿日期：2011-08-22）
