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冀小波 毛敏杰 汪彩红 徐节坤 潘晓鸿 潘 蕾 邱君克 黄晓庆
结核性脑膜炎与布鲁氏菌脑病的临床表现类似，临床上不典型症状患者极易误诊。布鲁氏菌病的发病和布鲁氏菌感染有关，人畜均可患病。根据我国《传染病防治法》的规定，布鲁氏菌病是乙类传染病，发现疑似病例后需24 h 内上报。布鲁氏菌病可累及全身多个系统，累及神经系统又称神经型布鲁氏菌病或布鲁氏菌脑病，虽然发生率不高，但常因缺乏典型的临床表现极易误诊或漏诊。本文就1 例羊布鲁氏菌脑病误诊为结核性脑膜炎患者的诊疗经过报道如下。
患者为68 岁男性，因“发热伴意识障碍、行走不稳2 周”入住浙江大学医学院附属杭州市胸科医院结核病诊疗中心。患者入院5 个多月前无明显诱因出现发热，体温最高39.0 ℃，时有胡言乱语、自言自语，记忆力下降，对答部分切题，遇到障碍物易摔倒。入院2 周前患者意识障碍加重，健忘明显，持续高热，体温最高39.5 ℃，自行退热困难，行走不稳明显，多次跌倒，有十多日大便未解，偶有小便失禁。入院3 d 前至杭州某医院行头颅CT 平扫示“双侧额颞顶部硬膜下积液”，肺部CT 平扫示“两上肺多发肺大泡，左上肺散在纤维钙化灶”，“脑脊液：压力140 mmH2O（1 mmH2O=9.81 Pa），生化：氯108.0 mmol/L，腺苷酸脱氨酶12.3 U/L，葡萄糖0.9 mmol/L，脑脊液总蛋白3.038 g/L”；
考虑“结核性脑膜脑炎”可能性大，转至我院我科。
入院查体：体温37.2 ℃，脉搏84 次/分，呼吸24次/分，血压149/89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志欠清，呼之有对答，对答不切题，时有胡言乱语，查体配合欠佳，颈稍有抵抗，两肺呼吸音稍降低，未闻及明显干、湿啰音，四肢不肿，右侧巴氏征可疑阳性，右侧奥本海姆征阳性，左侧巴氏征阴性。
入院诊断：结核性脑膜脑炎？
入院检查：血常规+C 反应蛋白（CRP）：白细胞7.3×109/L，血红蛋白116 g/L，血小板339×109/L，超敏CRP 27.84 mg/L；
结核杆菌T 细胞检查（T-SPOT）阴性。脑脊液：常规：压力波动在120～130 mmH2O，白细胞5×106/L，Pandy 试验（+），涂片检查：未见细菌，嗜中性粒细胞比例3%，巨噬细胞6%，淋巴细胞91%；
生化：氯108.0 mmol/L，腺苷酸脱氨酶18.0 U/L，脑脊液总蛋白3.51 g/L，葡萄糖1.39 mmol/L；
脑脊液：隐球菌荚膜抗原阴性；
T-SPOT 阴性；
脑脊液结核杆菌DNA、结核杆菌RNA、结核杆菌XERPT 均为阴性。头颅MRI 增强（见图1-7）：T1 及T2 显示脑沟增宽加深；
T2-FLAIR 脑沟线状高信号；
T1 增强见硬脑膜增厚明显强化，右侧顶枕叶及环池周围见脑回状、结节样强化灶。
入院后治疗经过：结合患者既往病史及临床资料考虑结核性脑膜炎可能性大，给予HRZE（异烟肼，1 次0.6 g，1 次/d，静脉滴注；
利福平，1 次0.6 g，1 次/d，静脉滴注；
乙胺丁醇，1 次0.75 g，1 次/d，口服；
吡嗪酰胺，1 次0.5 g，3 次/d，口服）诊断性抗结核；
地塞米松7.5 mg，静脉滴注，1 次/d，抗炎减轻脑水肿；
因结合患者脑脊液及头颅磁共振不能除外“化脓性脑膜炎”，故经验性罗氏芬（2.0 g，1 次/d，静脉滴注）抗感染及对症治疗。后脑脊液二代基因测序结果回示：“羊布鲁氏杆菌（序列数90）”；
本院送检血培养结果回示：“羊种布鲁菌”；
脑脊液培养：“羊种布鲁菌”。追问病史既往家中养牛，有密切接触史。至此，更正诊断为“布鲁氏杆菌脑膜炎”。予停用抗结核药物，改为：多西环素+利福平针+头孢曲松针抗感染治疗。并联系转至传染病医院就诊，电话随访经治疗患者神志转清，未再发热，生活可自理。
布鲁氏菌有6 个种、19 个生物型，其中猪、羊、狗、牛4 个种可以导致人类疾病，其中最常见、毒力最强的是羊种布鲁氏菌，其动物宿主可以是羊、水牛和骆驼。患病动物是主要的传染源，通过破损的皮肤黏膜、消化道、呼吸道、蚊虫叮咬等途径进行传播。布鲁氏菌病在我国主要分布在以农业、畜牧业发达的地区，近年我国报告发病人数呈增多趋势[1]。临床上主要表现为长期发热、多汗、关节疼痛、肝脾及淋巴结肿大，可累及全身各个系统，但合并神经系统并发症者少见，约占5%～10%，统称为布鲁氏菌脑病[2]。
布鲁氏菌脑病的发病机制很复杂，目前多认为可能与布鲁氏菌直接或间接侵入血脑屏障、血脑屏障激活和/或功能障碍、蛋白激酶通路激活使降解脑内组织中的许多结构成分的蛋白酶增加、先天免疫细胞受体的改变、神经节苷酯抗体形成等因素有关[3-7]，也有学者认为，慢性布鲁氏菌脑病是免疫介导的脱髓鞘病变[8]。其临床表现复杂且无特异性，可表现为脑膜炎、脑膜脑炎、脑实质及硬膜外的脓肿、颅神经受累、精神障碍、癫痫等，部分患者可能出现孤立性颅内压增高、硬膜下出血、格林巴利综合征及弥漫性脊髓蛛网膜炎等，既往有研究显示，周围神经型的布鲁氏菌脑病较中枢神经型的更为常见，感觉神经受累较运动神经受累常见[9]。
目前布鲁氏菌脑病的诊断仍缺乏统一的标准，临床上主要是综合疾病临床及实验室特点确诊，国外有多项关于布氏杆菌脑病的研究，虽然采用的诊断标准略有不同，但总结其共同之处为：（1）患者的临床表现提示有神经系统受累；
（2）异常的脑脊液化验指标（淋巴细胞上升、蛋白含量增多，糖含量降低）；
（3）脑脊液中特异性病原学抗体或病原培养阳性。对于布鲁氏菌传统的检查有试管凝集试验、平板凝集试验、酶联免疫吸附试验等免疫学方法，实时聚合酶链反应技术的应用对于布鲁菌脑病也有一定的诊断价值。另外，脑脊液病原学的培养仍然是疾病诊断的金标准，但阳性率有一定差异。除了上述常规的检测方法，近年宏基因组二代测序技术在病原体检测中发挥重要作用，尤其是在中枢神经系统相关疾病中[10]。二代测序无需借助引物或探针就可以对检测物中的所有核酸进行全序列测定，是一种低成本、高效率、高准确度的测序技术。布鲁氏菌脑病的治疗参照2017 年国内相关领域专家推荐的《布鲁菌病专家共识》[11]：建议多西环素、利福平、复方新诺明联合治疗，周期为5～6 个月，或者多西环素联合利福平（4～5个月）+头孢曲松（1 个月）治疗。由于布鲁氏菌是细胞内生长，抗菌治疗不充分易导致疾病慢性化，故在给药上强调尽早治疗、联合治疗、足量足疗程治疗，必要时延长治疗疗程。在用药过程中注意监测脑脊液的常规、生化，复查脑脊液完全恢复正常时才可以考虑停药。
回顾本病例，患者发生在不典型地区，病程长，辗转于多家医院，以发热和神经系统为主要表现，无关节疼痛、淋巴结肿大、肝脾及泌尿生殖器官侵袭，血常规示白细胞不高，肺部CT 平扫示“左上肺散在钙化灶”，脑脊液提示“淋巴细胞比例增高，葡萄糖和氯化物降低”，头颅MRI 增强“脑膜炎考虑”，临床考虑“结核性脑膜炎”可能性大，给予诊断性治疗后效果欠佳。后脑脊液二代基因测序、血培养、脑脊液培养提示“羊布鲁氏菌”，诊断更正为“布鲁氏菌脑病”，给予规范的抗布鲁氏菌治疗后症状明显好转。
复习文献报道并对比本病例发现，布鲁氏菌脑病患者都有流行病学病史、神经系统症状、脑脊液改变不典型、多样化，但本例患者长期发热伴神经系统症状，明确诊断周期更长，多次就诊却未能及时获取患者流行病学病史，这也是患者病程长、病情重，诊断延误的主要原因之一。所以对于长期不明原因发热患者，无论是否合并其他系统的表现，均应仔细询问相关流行病学病史，必要时及时病原学送检。此外，布鲁氏菌的临床诊断主要依靠病原学检查，本例患者早期脑脊液检查蛋白升高、糖和氯下降，酷似结核性脑膜炎，此阶段布鲁氏菌脑病和结核性脑膜炎很难鉴别。结合文献复习：布鲁氏菌脑病早期脑脊液改变和病毒性脑膜炎类似，表现为以淋巴细胞升高为主的细胞数轻度升高，脑脊液中蛋白含量升高，糖和氯正常，到疾病后期蛋白含量和细胞数进一步上升，糖和氯是降低的，此期脑脊液表现类似于结核性脑膜炎[12]；
在影像学表现方面，布鲁氏菌累及中枢神经系统时磁共振检查表现多样，头颅磁共振可以无异常改变，也可以有脑白质（脱髓鞘）改变、炎症性改变和血管病变[13]，病变无特征性。而结核性脑膜炎在影像学上常常表现为脑膜强化信号、脑积水、脑梗死、结核瘤、脑室扩张等征象[14]，两者在影像学上不好区分，故需要依靠病原学及特异性实验室检查鉴别，但检查周期相对较长，需要提高医务人员对疾病的诊断及鉴别诊断能力，使患者得到及时、有效的治疗。最重要的是，布鲁氏菌的发病重在预防，本例患者家养牲畜，合格的养殖条件、牲畜检疫及高危人群疫苗接种至关重要。国家需要加大宣传及管控力度，提高广大群众对布鲁氏菌病的认识及防范意识，减少疾病发生。
