【www.zhangdahai.com--信息简报】
文章编号：1009-5519（2008）10-1423-02 中图分类号：R73 文献标识码：A 胃癌是我国高发疾病，由于病因学尚未查明，不能从根本上进行预防。临床上又缺乏特异的表现，所以就诊时，多数病人已经发展到中晚期。因而治疗效果不佳，5年生存率30％左右[1]。据报道，在我国大约每2~3分钟就有1例患者死于胃癌。在欧美发达国家由于胃癌的发病率低下，因此不重视对胃癌的研究工作。我国及东亚地区作为胃癌的高发地区，研究胃癌的工作理所应当成为我们不可推卸的责任[2]。然而我国的胃癌构成中早期胃癌不足10%，进展期胃癌（advanced gstric carcinoma，AGC）占绝大多数。如何提高AGC的疗效成为了当前胃癌临床研究及外科治疗的重点。
1 树立AGC加强治疗的理念
传统的胃癌外科治疗就是单一的手术切除治疗，既没有手术上游的治疗，又没有手术下游的巩固。据统计在胃癌根治术后约有40%~65%的病例是因为手术切除区域、吻合口及区域淋巴结的局部复发而导致手术后失败[3]。因此以手术根治性切除为核心，在术中、手术上游、手术下游采用辅助性加强治疗手段就显得十分必要。AGC的加强治疗就是在手术根治性切除的基础上针对影响胃癌复发的因素所进行的系统治疗。如腹腔脱落癌细胞、手术时脱落进入血液的游离癌细胞、手术中不能识别的淋巴结或淋巴管内的微转移等亚临床病灶。加强治疗的内容包括手术中直接靶向注射治疗、温热灌注化疗及术前术后的介入灌注化疗等手段以巩固手术治疗的效果，降低复发率，提高长期生存。
2 AGC的加强治疗措施
2.1 术前化疗：术前化疗又称之为新辅助化疗(preoperative chemotherapy)，根据给药途径不同又分为术前静脉化疗、介入灌注化疗及腹腔灌注化疗(Intraperitoneal chemotherapy，IP)。其目的是降低胃癌的临床分期、提高手术R0切除率、降低手术后复发率。其理论依据有：（1）外科手术切除肿瘤后由于血清中的生长因子及促血管生长因子刺激残余肿瘤细胞的生长[4]，从而造成术后的复发和转移，采用术前化疗可以防止残余肿瘤的迅速生长[3]。（2）术前介入化疗在肿瘤区域血管、淋巴管未破坏之前，选择经动脉插管至肿瘤前血管注入抗癌药物能提高化疗药物在肿瘤组织内的药物浓度，起到高剂量杀伤大量敏感的肿瘤细胞的效果。药物不经过全身循环，到达肿瘤组织的药物与蛋白结合少，药物效价提高2~22倍，疗效提高4~10倍，而且全身不良反应小[5]。（3）穿透浆膜的进展期胃癌腹腔内游离癌细胞的阳性率可达到75%[3]。术前行腹腔内化疗，药物通过腹膜吸收，经门静脉系统和腹膜后淋巴系统进入血液循环，这一途径与胃癌的血液播散、淋巴转移径路一致，可以很好地控制亚临床病灶及微小转移灶[6]。（4）有利于评估胃癌对化疗的反应，从而避免术后选择无意义的化疗，大量的临床研究也提示术前化疗可以提高胃癌手术的疗效[7]。Newman等[8]为T3N0，T4N0，或TN1或TN2的局部AGC或贲门癌病人进行新辅助化疗并且联合IP。术前应用的新辅助化疗方案为：伊立替康75 mg/m2和顺铂25 mg/（m2・周），共4周，休息2周，两个疗程后进行手术。 IP氟尿嘧啶3 g×3天，第三天IP顺铂60 mg/m2。在32例可评估的病人中，29例(90.6%)进行了手术，25例(86.2%)行R0切除，半数以上病人降低了原发肿瘤分期。28个月中位随访期后，32例病人中10例(31.3%)临床治愈。25例R0切除的病人，均未出现局部复发。32例平均总体生存期36.5个月。R0切除的病人中位随访35个月的平均生存期48个月。研究数据显示全身诱导化疗、RO切除率高的手术治疗结合IP化疗可提高患者的生存率。
2.2 术中直接靶向注射治疗：靶向注射治疗是靶向化疗中的一个部分。它不同于单克隆抗体携带抗癌药物的“生物导弹”治疗，而是将药物直接注射到肿瘤组织内或肿瘤组织旁，药物直接渗透在肿瘤组织内，从而使得肿瘤细胞内外形成抗癌药物的高浓度，有效杀灭癌细胞。这对达不到RO切除的B级根治术减少术后复发具有非常重要的作用。我们曾经在AGC侵犯重要血管的手术中，向残留癌组织或切缘注射抗癌药物部分病例获得长期生存。从此意义讲，术中直接靶向注射治疗也可理解为是对手术治疗的一种补充治疗。动物实验表明[9]靶向组织间注射给药后，药物浓度高、作用时间长，植入药物的下游区域淋巴液中具有全身化疗难以出现的高抗癌药物浓度，没有全身给药的首过效应，局部利用率高，病理组织学检查肿瘤中心大片凝固性坏死、外周肿瘤细胞也有退变。术中直接靶向注射治疗的另外一个优越性是可以避开实体肿瘤耐药的Jain"s屏障[10]，增加区域淋巴结放化疗的敏感性[11]。
2.3 术中IP：IP是根据腹腔解剖学特点设计的一种新的选择性区域化疗，由于腹膜、血浆屏障的存在，腹膜内与血浆中的化疗药物浓度相差可达20~600倍之多，不但能提高局部化疗药物浓度，还增加对腹腔内游离癌细胞或腹膜转移灶的直接细胞毒作用，避免全身性的严重不良反应。加之IP具有明显的药代动力学优势，即对经门静脉系统转移的癌栓及肝内转移性癌细胞杀灭作用强，并且对病人的细胞免疫功能的损伤较轻，因而对防治腹腔转移和肝转移，即防止术后的复发和转移有着重要的临床意义[7，12]。加之操作技术简单，故IP已成为临床上新的研究课题。梁寒等[13]自制活性碳吸附丝裂霉素C（MMC-CH溶液）行腹腔内灌注腹膜化疗。利用MMC-CH颗粒直径足够大，不能通过毛细血管壁入血，而保留在浆膜腔或淋巴结内，其高浓度的MMC-CH溶液持续时间超过24 h，而血浆中的浓度维持在低水平，MMC被缓慢释放入腹膜液中以达到高度选择性、高浓度、强化化疗的效果。结果显示，实验组死亡17例，复发2例，其余44例均无瘤生存3～65个月。对照组死亡31例，复发5例。2组的平均生存时间分别为(45.91±3.40)个月，(28.88±3.67)个月。2组总的3、5年生存率分别为70.16％，44.51％和27.09％，14.45％。实验组较对照组3、5年生存率分别提高43.07％及30.06％(P 2.5 术后化疗：目前认为手术后静脉化疗对生存期的改善不明显[15]。但是，手术前或手术中脱落进入血液中的游离癌细胞仍然是术后复发的高危因素。既然术前化疗有效，术后选择有效的化疗药物及时进行静脉化疗理论上仍然是一种较好地手段。如果能够选择不同的化疗方案，对不同病期的胃癌术后病人进行多中心、前瞻性、随机对照研究，就能对术后静脉化疗作出科学合理地评价。
3 AGC手术加强治疗的选择
AGC手术加强治疗的选择涉及到各种治疗方法的优化与组合，是一个十分复杂的问题。AGC治疗的基础仍然是手术根治性切除，应当努力达到R0切除，加强治疗仅仅是针对复发因素进行地治疗。因此，加强治疗的选择及其强度应当根据原发肿瘤的实际情况决定，如临床病理特征、手术范围、生物学行为等。要制定适合每一个个体的加强治疗方案还需要我们多家肿瘤中心协作，积累更多地资料、科学分析才能实现。
总之，AGC围手术期加强治疗既为手术切除创造条件，又为手术治疗作进一步的巩固。在我国早期胃癌检出率较低的情况下，AGC手术加强治疗不适为提高外科治疗效果而易于普及推广的较好方法，应当进一步加强临床应用及临床研究。
参考文献：
[1] 姜淮芜，简 讯，肖仕明，等.进展期胃癌前哨淋巴结示踪新方法 [J].中华医学杂志，2007，87（4）：268.
[2] 樊代明.胃癌研究二十年[J].现代肿瘤学杂志，1998，6(1):1.
[3] 徐光炜.胃癌治疗的现状及问题[J].外科理论与实践，2003，8（1）：3.
[4] Oreilly MS，Holmgren L，Chen C，et al.Angiostatin induces and sus-tains dormancy of human primary tumors in mice[J]. Nat Med，1996，2(6)：689.
[5] 刘福坤，姚学权.胃癌的新辅助化疗[J].中国普外基础与临床杂志，2006，13（1）:17.
[6] 韩朝阳，曹道俊，李富梅，等.进展期胃癌术前氟尿嘧啶腹腔和静脉化疗药代动力学的比较研究[J].中国普通外科杂志，2001，10（3）：262.
[7] 何运胜，张 华，姜淮芜.进展期胃癌辅助性放化疗研究现状[J].中国现代普通外科进展，2007，10（2）：243,
[8] Newman E，Potmesil M，Ryan T，et al. Neoadjuvantchemotherapy surgery and adjuvant intraperitoneal chemotherapy in patients with locally advanced gastric orgastroesophageal junction carcinoma: a phase II study[J]. Semin Oncol，2005，32(6 Suppl 9)：S97.
[9] 王 建，陆 彬，林 苹，等.植入靶向持续组织间化疗概念的可行性动物实验报告[J].四川肿瘤防治，2003，16（3）:138.
[10] Rakesh K. Jain固态肿瘤内药物传递的屏障 [J]. 科学（中文版），1994，11（1）：25.
[11] 崔 明.恶性肿瘤的淋巴靶向治疗[J].国外医学肿瘤学分册，2000，27（6）:321.
[12] 何运胜，姜淮芜.进展期胃癌多模式治疗的研究进展[J].中国普外基础与临床杂志，2008，15（1）：31.
[13] 梁 寒，王 仆，王晓娜，等．活性碳吸附丝裂霉素C腹腔化疗预防进展期胃癌术后复发[J]．中华外科杂志，2003，41(4)：274.
[14] De Roover A，Detroz B，Detry O，et al.Adjuvant hyperthermic in-traperitoneal peroperative chemotherapy associated with curative surgery for locally advanced gastric carcinoma. An initial experi-ence[J].Acta Chir Belg，2006，106(3):297.
收稿日期：2008-02-27
