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[摘要] 近年来的研究表明鸦胆子对人乳头瘤病毒的复制有抑制作用,宫颈癌的发生与这种病毒的感染密切相关,由于鸦胆子在抗人乳头瘤病毒方面的巨大作用使医务工作者们感到其对于治疗宫颈癌的潜在价值,现就应用鸦胆子治疗宫颈癌的临床现状与趋势做一总结。
[关键词] 鸦胆子; 子宫颈癌; 人乳头瘤病毒(HPV)
[中图分类号] R282 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2010)09-15-02
Treatment of Cervical Cancer with Fructus Brucea:Mechanism and Research Progress
LUO Xiaoxiu GAO Xiaoguang ZHOU Long
Clinical Seven-year Program,China Medical University,Shenyang 110001,China
[Abstract]In recent years,studies have shown that Brucea can inhibit the replication of human papilloma virus(HPV). The occurrence of cervical cancer is closely related to HPV. As the enormous role of Brucea in anti-HPV,many researchers feel that it has potential value in the treatment of cervical cancer. We summarize the current situation and trend in the clinical use of Brucea for cervical cancer.
[Key words]Fructus Brucea; Cervical cancer; Human papilloma virus
宫颈癌是最常见的女性生殖器肿瘤之一,我国宫颈癌的发病率逐年上升,且呈年轻化趋势。自从1978年 Zur Hausen 提出人乳头瘤病毒与宫颈癌的发生有关以来,有关HPV与宫颈癌的关系等方面的研究已取得了突破性进展。用PCR技术对宫颈癌进行分子流行病学调查发现,90%以上的人宫颈癌标本中可检出HPV DNA[1]。治疗方面,传统的宫颈癌治疗模式与分期密切相关。Ⅰ期、ⅡA期以手术为主,辅以放疗,ⅡB期以上以放疗为主,辅以手术和(或)化疗,晚期则主要是化疗。但是无论是哪种治疗都会带来较为严重的并发症,影响患者的生活质量,所以寻求副作用小且治疗效果好的治疗方法成为迫切的需要。鸦胆子因在癌症治疗中副作用小且效果好,同时还可以抑制人乳头瘤病毒的复制,成为具有治疗宫颈癌潜力的药物。为了更好地开发其药用价值,本文就其化学成分和药理作用,尤其是在宫颈癌方面的研究进展做一综述。
1 化学成分
鸦胆子(Fructus Bruceae)为苦木科植物鸦胆子Brucea javanica(L.)Merr.的果实,含生物碱、有机酸、鸦胆子油、甙类及酚性物。迄今为止,从鸦胆子的果实中分离得到了多个天然产物,从处理后的鸦胆子干果中通过紫外、红外、氕与13碳核磁共振等一系列光谱分析方法提取出三种活性成分,得到鸦胆子苦醇、鸦胆子素和鸦胆子甙。此外鸦胆子中还含有大黄素、大黄酚苷、大黄酚、没食子酸、β-谷甾醇、4-乙氧甲酰喹诺-2-酮、香草酸、槲皮素-3-O-β-D-半乳吡喃糖苷、木犀草素-7-O-β-D-葡萄吡喃糖苷、胡罗卜苷、油酸、三油酸甘油酯,6"-O-反-香豆酰橄榄苦苷等物质。苦木内酯类化合物为一类具有抗肿瘤活性的四环三萜类结构化合物,广泛存在于苦木科植物中[2]。
2 药理作用
鸦胆子的功能主要有清热解毒、截疟、止痢、腐蚀赘疣等。内服可用来治疗痢疾、疟疾;外敷可治疗赘疣、鸡眼等。
2.1 治疗赘疣、鸡眼
脚鸡眼为上皮角质增厚,且中央有皮肤坏损的病变,临床多用修治、手术挖除或药物腐蚀等,但均不能根治。用鸦胆子治疗效果满意[3]。鸦胆子还用来治疗尖锐湿疣、扁平疣、甲缘疣等疾病,治疗赘疣的关键在于清热解毒、利湿祛疣,所以以鸦胆子制成搽剂,以清热解毒祛疣,消除疣体[4]。
2.2 治疗痢疾
药理实验表明本品有杀死阿米巴原虫作用,故亦可用于阿米巴痢疾。
2.3 治疗疟疾
在东南亚地区鸦胆子是传统的治疗疟疾的药物,已有许多学者进行试验证实其有抗疟功效[5],且在临床上也有很多报告。
2.4 抗肿瘤作用
鸦胆子油是细胞周期非特异性抗癌药,对癌细胞G0、G1、G2、S、M期均有一定的杀伤和抑制作用。其抗癌机制可能主要有以下几个方面。
2.4.1 抑制DNA的合成 孙波等[6]采用体外药物敏感试验和流式细胞仪技术检测了鸦胆子油乳对人胃腺癌细胞SGC-7901增殖周期的影响及诱导凋亡的作用,发现鸦胆子油(2μg/mL)分别孵育SGC-7901细胞24h和36h后,细胞周期被阻止于DNA合成期,未见明显的亚二倍体峰,不同药物浓度、不同作用时间诱导细胞凋亡的作用无明显差异(P>0.05),这表明鸦胆子油乳抗人胃腺癌细胞增殖的作用主要是通过阻止细胞DNA的合成实现的。
2.4.2 直接破坏肿瘤细胞生物膜结构 刘悦等[7]将不同浓度的鸦胆子油乳对亚硝胺(BBN)诱导膀胱癌的ICR小鼠膀胱灌注,再用光镜和电镜观察对膀胱癌的抑制作用。结果发现鸦胆子油乳对BIU-87细胞生长有明显的抑制作用,可直接破坏膀胱癌细胞膜、线粒体膜、内置网膜及核膜等膜性系统,使膀胱癌细胞变性并坏死。说明鸦胆子油乳膀胱灌注对BBN诱导的膀胱癌早期病变有明显的抑制作用。
2.4.3 增加对抗癌药物的通透性 崔勇志等通过实验测定了鸦胆子油乳在体外对人卵巢癌细胞株CAOV3的毒性作用,结果发现72h后鸦胆子的毒性作用明显高于卡铂、5-氟尿嘧啶、足叶乙苷。作者认为鸦胆子油乳所含不饱和脂肪酸能强烈抑制癌细胞对氧的摄取,致细胞死亡。其机理可能是不饱和脂肪酸使癌细胞的巯基含量下降,细胞膜变薄,从而增加对抗癌药物的通透性,提高药物在癌细胞内的浓度,使其对癌细胞的毒性提高。
2.4.4 诱导细胞凋亡作用 孙忠慧等[8]采用电镜技术观察应用鸦胆子油乳后卵巢癌细胞CAOV3的形态学变化。结果发现CAOV3细胞超微结构变化明显,出现中晚期细胞凋亡现象,微绒毛及突起明显减少,伪足消失,线粒体空泡化,核染色质凝聚,可见凋亡小体。
3 鸦胆子在宫颈癌方面的应用及其机制的研究
3.1 鸦胆子的抗HPV的作用
大量的实验研究表明鸦胆子具有抗乳头瘤病毒的作用。冯怡等[8]采用荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)技术,观察鸦胆子的不同极性溶媒提取物对离体尖锐湿疣皮损的HPV-DNA的影响,测量其扩增数目,从抗病毒作用的角度研究鸦胆子对尖锐湿疣的治疗作用。结果发现经鸦胆子油及鸦胆子水提液作用1d后,PCR结果即为阴性,说明其对病毒有明显破环作用,抑制其复制扩增,且药效时间较长。
孔岩等[10]通过实验推测出鸦胆子抗HPV的可能机制:(1)可抑制病毒对氧的摄取,致病毒缺氧死亡。(2)提高病毒对药物的通透性,提高抗病毒药物在细胞中的浓度,产生杀灭或抑制病毒的效果。(3)可通过抑制病毒DNA 的合成,起到杀死或抑制病毒的作用,从而使疣体破坏,最后坏死脱落。
3.2 鸦胆子在宫颈癌领域的应用
基于它具有抗HPV病毒作用及良好的抗肿瘤作用,尹香菊等[11]观察鸦胆子油乳的不同药物质量浓度作用下,Hela细胞的形态变化及药物对细胞的抑制率。结果发现:鸦胆子油乳作用后,颈癌Hela细胞形态上都发生了改变,凋亡小体出现;鸦胆子油乳显著抑制了宫颈癌Hela细胞的增值,作用48h后各组中抑制率都已超过60%,72h后抑制率都超过80%;鸦胆子油乳阻滞S期细胞进入G2-M期,并且有凋亡峰,10、20μg/mL药物作用后细胞凋亡率分别为59.9%、69.8%。可见鸦胆子油乳可有效抑制宫颈癌Hela细胞的增值且呈时间依赖性,其机制可能与诱导细胞凋亡和阻滞细胞于S期。同样,也有实验发现鸦胆子油乳能够抑制SHi a细胞增殖,其作用机制可能为诱导SHi a细胞发生凋亡。
可见鸦胆子对宫颈癌的治疗是有一定的帮助,但在临床中它还没有单独被用来治疗宫颈癌,而是或与其他药物共同使用,或作为一种辅助的治疗手段用来减少放疗的副作用,改善免疫力,所以鸦胆子的真正临床价值并没有被开发出来。
4 问题和展望
当然从某种层面上来说鸦胆子可以抗HPV并不意味着可以治疗宫颈癌。虽然宫颈癌的发生与人乳头瘤病毒感染有着密切的关系,但是仅有HPV感染并不足以导致宫颈癌,遗传因素、协同感染因子以及其他癌基因和抑癌基因的改变等尚需深入研究。同时鸦胆子的抗肿瘤功效不具有特异性,机制不再赘述。
在治疗的同时,鸦胆子还会带来一些毒副作用,主要有轻微发热、腹泻、腹痛、头痛、双下肢无力、静脉点滴处刺痛;较强的心血管系统和呼吸系统反应;久用可致静脉炎或血栓形成;偶致严重心律失常死亡和严重过敏性休克等。其原因可能与鸦胆子油的纯度、患者体质较弱或者患者为过敏体质等有关,建议在治疗前做试敏。所以在投入临床前,如何减小其的副作用?如何提取有效单体及其作用机制的研究?鸦胆子有效成分在人体中是如何分布、代谢?如何获得最佳效果?这些都值得深入研究。
宫颈癌是女性健康的敌人,虽然现在对其的研究已取得了飞速的进展,但要真正征服它还需要我们不懈的努力。中药作为治疗癌症的奇葩已受到越来越多人的重视,其极小的副作用和良好的疗效是西药所无法取代的,鸦胆子这一传统中药是否能真正成为抗癌家族中的成员,还要经过大量的实验及临床试验。
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(收稿日期:2010-01-10)
