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(山东省泰安市中心医院 山东泰安 271000) �� ［中图分类号］ R657.5+1［文献标识码］ A［文章编号］ 1672-4208(2008)21-0044-02
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乌司他丁（urinary trypsin inhibitor，UTI）是从人尿中提取纯化的一种广谱蛋白水解酶抑制剂，能对多种蛋白水解酶产生抑制作用。自20世纪初期被发现，最早于20世纪80年代由日本首先进行了大量的临床研究。研究至今，乌司他丁的药理作用和作用机制进一步明确，其被广泛应用于临床多个领域。本文仅就其在急性胰腺炎方面的研究应用作一概述。�
1 乌司他丁的药理作用�
乌司他丁是一种广谱蛋白水解酶抑制剂，又称为尿抑制素，是一种典型的Kuniz型蛋白酶抑制剂，具有两个不完全重叠的功能区，能够对胰蛋白酶、磷脂酶A�2、透明质酸酶、弹性蛋白酶、淀粉酶、纤溶酶等多种蛋白酶、糖及脂水解酶的活性产生抑制作用[1]，其降解的低分子产物对蛋白酶的抑制活性更强。此外，乌司他丁还具有稳定溶酶体膜和细胞膜、改善微循环和组织灌注、改善负氮平衡、抑制炎性介质释放、改善机体免疫状态和吞噬细胞功能等作用[2]，可以预防细胞因子级联反应，抑制白细胞过度激活、粘附及炎性介质释放，减轻各种炎性介质和蛋白酶对机体组织器官功能的损伤。�
由于其是从人尿中纯化制备得到，故与人体内分泌的天然尿抑制素的结构和功能完全相同，无免疫原性，安全性高[2]。�
2 急性胰腺炎的病因及发病机制概述�
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是胰腺的急性炎症过程，在不同程度上波及邻近组织和其他脏器系统，起病急，进展快，病情凶险，多见于青壮年，女性发病率高于男性。�
按临床的严重程度分为轻型AP（mild acute pancreatitis，MAP）和重症AP（sever acute pancreatitis，SAP）两型[3]。在组织病理学上可分为间质水肿型和坏死性两类。胰腺坏死是急性胰腺炎的一种重症形式。如Ranson评分＞3，或APACHEⅡ＞8，或出现休克、肾功能不全、肺功能不全一条以上者应诊断为重症急性胰腺炎[4]。�
由于其发病机制迄今未完全明确，治疗尚有较大困难。各种原因导致的胰腺内各种胰酶原提前激活致胰腺被自身酶消化而产生炎症损伤是其主要发病机制。致病因素较多，包括十二指肠液反流、酒精中毒、胰管梗阻以及炎症介质学说等。�
临床表现为上腹疼痛伴不同程度的腹膜炎体征，常有呕吐、发热、心率加快，白细胞及血、尿和腹水淀粉酶升高。MAP病人可有轻微的脏器功能紊乱，预后较好；SAP病人可出现全身和局部并发症，系统性并发症包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性心、肾、肝功能不全或衰竭、胰性脑病、消化道出血、休克、弥漫性血管内凝血、代谢紊乱及败血症等。局部并发症早期有感染性坏死和邻近肠道坏死，后期主要有胰腺脓肿和假性囊肿[4]。 SAP患者的病死率约30%，伴弥漫性坏死者病死率可达50%～80%，伴多器官功能衰竭（MOF）者，病死率几乎达100%。其中ARDS是MOF发生的重要因素。胰腺炎、腹膜炎、脓毒血症等被称为全身性炎症反应综合征（SIRS）。SIRS时，体内有大量炎性细胞因子及中粒细胞聚集诱发ARDS。若不及时识别、作出相应治疗，发展为MOF，死亡率将剧增[3]。
3 乌司他丁对急性胰腺炎治疗的研究�
乌司他丁能广泛抑制与胰腺炎病情发展有关的多种酶，可有效抑制胰酶的自身消化损伤。黄文峰等[5]的研究认为，其治疗胰腺炎的作用还可能与其能纠正细胞代谢障碍和血液动力学紊乱的作用有关，从而阻止各种胰酶启动的全身炎症反应综合征。邵义明等[6]的研究也显示乌司他丁能有效调控患者血浆CRP、TNF-a、IL-6和IL-10水平，通过上调抗炎因子和下调促炎因子抑制过度的炎症级联反应，对SIRS有较好的治疗效果，较早阻断SIRS向MODS的发展。此外，乌司他丁还能稳定溶酶体膜，防止溶酶体内的水解酶外渗，并能抑制心肌抑制因子的产生，改善休克时的循环状态[7]，减少重症胰腺炎时T淋巴细胞的凋亡发挥减轻重症胰腺炎诱发免疫抑制的作用[8]。�
乌司他丁对急性胰腺炎的治疗作用的优势还表现在对多个受累器官损伤广泛的保护作用上。庄永敬等[9]研究结果表明，SAP时肾功能随肾脏凋亡细胞增多而恶化，而乌司他丁可上调bcl-2表达，减少细胞凋亡，改善肾功能，并推测其对肾功能的保护作用可能部分通过调节凋亡相关基因bcl-2的表达影响细胞凋亡实现。朱法清等[10]的研究提示乌司他丁能较好预防SAP患者的围手术期肝肾功能损害，减轻全身炎症反应，增加手术的成功率。�
另外，研究显示应用乌司他丁控制患者的ARDS症状疗效肯定，可较好防治肺组织的损伤，效果与应用糖皮质激素组无显著性差异。如替代糖皮质激素治疗可大大避免激素治疗带来的不良反应，尚需大样本的临床实验确定其可行性[11-12]。�
值得注意的是娄思源等[2]对乌司他丁不同给药途径治疗效果的研究。研究显示直接向胰腺病变部位的营养动脉给药较外周静脉给药的SAP大鼠病理组织学损伤明显减轻，胰腺炎相关指标降低更显著，指出选择性胰腺供血动脉灌注药物是治疗SAP的有效途径。区域动脉灌注使乌司他丁高浓度集中于胰腺周围，保证了乌司他丁在高浓度下抑制多种蛋白酶水解酶的活性，利于减轻胰腺炎引起的症状、体征，保护邻近器官功能，稳定溶酶体膜，改善微循环，抑制多种递质释放炎症因子对组织器官造成的损害。外周静脉给药对肺部并发症的治疗效果则强于动脉给药。研究者建议SAP合并ARDS时联合经胰腺动脉和外周静脉给药效果更好。�
用乌司他丁治疗急性胰腺炎平均有效率达80%以上，优于加贝酯。其可明显缩短用药时间，纠正异常的血液检验指标，快速缓解症状，对避免感染进展和预防复发有积极意义，疗效可靠，安全性高，治疗费用明显低于对照组，可大大减轻患者的经济负担[13-14]。�
综上所述，乌司他丁对胰腺分泌的多种酶有抑制作用，在多方面对多组织器官均具有保护作用，表现了肯定的疗效，对病情凶险的急性胰腺炎的治疗上呈现出极乐观的应用前景。乌司他丁的作用机制和临床应用领域的扩展还需进一步加强研究和实践。�
参 考 文 献�
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（收稿日期：2008-08-25）
