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[摘要]目的 探讨舒洛地特对早期糖尿病肾病的治疗作用。方法 选取56例2型糖尿病并发糖尿病肾病的患者，尿白蛋白排泌率（20～200）µg/min，予舒落地特针每日2mL，肌注，共1个月，观察治疗前后尿白蛋白排泌率（UAER），凝血纤溶指标包括组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1），纤维蛋白原（Fbg）、PT、TT、APTT的改变及血脂的变化。结果 治疗1个月后患者尿白蛋白排泌率（UAER）明显低于治疗前（P＜0.01），t-PA较治疗前升高、PAI-1、Fbg均较治疗前降低（P＜0.05），PT、TT、APTT较治疗前延长（P＜0.05），血脂治疗前后变化无统计学意义。结论 舒洛地特可通过多种机制减少尿蛋白，治疗糖尿病肾病，无明显出血的不良反应。
[关键词] 糖尿病肾病；舒洛地特；尿白蛋白排泌率；纤溶酶原激活抑制物-1
[中图分类号] R587 [文献标识码]B[文章编号] 1673-9701（2011）25-153-02
Effects of Sulodexide on Early Diabetic Nephropathy
FU YanqinXIN YapingZHANG DongmingZHANG Suhe
Department of Endocrinolgy，the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450014，China
[Abstract] Objective To observe the effect of sulodexide on early diabetic nephropathy. Methods The treatment research was made within 56 patients of type 2 diabetic nephropathy.Their urine albumin excretion rate（UAER） was（20～200）µg/min. The patients were given 2mL sulodexide，im qd，for one month.The test index includes：UAER（be tested before and after the treatment），tissue-type plasminogen activator（t-PA），plasminogen activator inhibitor（PAI-1），fibrinogen（Fbg），PT，TT，APTT，blood fat. Results The results showed that the UAER decreased after one month treatment with sulodexide（P＜0.01）. After the treatment，t-PA was obviously increased（P＜0.05），indexes of PAI-1，Fib clearly reduced（P＜0.05），PT，TT，APTT obviously delayed（P＜0.05），but index of blood fat had not distinct changed. Conclusion Sulodexide can reduce the UAER of type 2 early diabetic nephropathy through many mechanisms.
[Key words] Diabetic nephropathy；Sulodexide；Urine albumin excretion rate；PAI-1
糖尿病肾病是糖尿病常见的慢性微血管病变，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一，早期以微量白蛋白尿为特征。近几年研究发现，舒洛地特（国药准字H20080567，商品名：伟素，意大利阿尔法韦士曼制药公司生产）可减少尿白蛋白。本研究观察舒洛地特对糖尿病肾病的治疗效果，并监测凝血纤溶指标：组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1），纤维蛋白原（Fbg）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT），探讨其作用机制及安全性，现报道如下。
1对象与方法
1.1 研究对象
选择2009年10月～2010年5月在我院内分泌科住院的2型糖尿病并发糖尿病肾病Ⅲ期患者，符合1999年WHO糖尿病诊断标准，糖尿病肾病Ⅲ期标准：3个月内两次尿白蛋白排泌率（UAER）（20～200）µg/min。无高血压，无糖尿病急性并发症，无严重心肝肾功能不全。排除泌尿系感染、前列腺炎、原发肾小球疾病、病毒性或酒精性肝病。未使用抗凝药及降脂药。 56例患者中，男33例，女23例。年龄34～65岁，平均（45.0±10.3）岁。病程5～15年，平均（8.0±3.5）年。
1.2 方法
所有患者均给予糖尿病常规治疗，应用胰岛素或口服降糖药，使血糖控制在良好范围：空腹血糖＜7.0mmol/L，餐后2h 血糖＜10.0mmol/L。控制蛋白摄入量0.8g/（kg・d）。在此基础上予舒洛地特针2mL，肌注，每天1次，共1个月。
1.3 检测指标
治疗前、治疗1个月后均连续2d留24h尿，测定尿白蛋白排泌率（UAER），取其平均值为治疗前后UAER。所有患者于治疗前后均空腹抽血，血清组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）测定采用发色底物法，试剂盒购自上海太阳生物技术公司，实验方法按说明书进行。血清总胆固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、Fbg、PT、TT、APTT测定由我院检验科生化室完成。
1.4统计学处理
应用SPSS10.0软件进行分析，其中计量资料以（χ±s）表示，治疗前后采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1治疗前后UAER及血脂比较
经舒洛地特治疗1个月后，患者的UAER明显低于治疗前，差异有显著性（P＜0.05）；血清CHO、TG、LDL-C均较治疗前下降、HDL-C较治疗前升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
2.2治疗前后凝血及纤溶指标比较
血清组织型纤溶酶原激活剂（t-PA） 较治疗前明显升高，纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）较治疗前降低，差异有显著性；纤维蛋白原（Fbg）较治疗前下降，差异有显著性（P＜0.05）；PT、TT、APTT均较治疗前延长，差异有显著性（P＜0.05）。见表2。
2.3 其他
所有患者治疗期间无明显出血倾向，5例患者治疗期间查大便潜血弱阳性，但素食3d后复查大便潜血转阴。
3 讨论
糖尿病肾病时肾小球毛细血管基底膜（GBM）增厚，系膜增生伴基质积聚，同时伴随负电荷的减少，导致GBM通透性改变，尿蛋白排出增加。研究显示，GBM负电荷的丢失主要源于GBM、肾小球系膜和内皮细胞膜上糖胺聚糖（glycosaminoglycans，GAG）的丢失。
舒洛地特是高度纯化的天然糖胺聚糖（glycosaminoglycans，GAGs），由猪肠黏膜提取精制而成，其中含有80%的快速移动肝素即低分子肝素和20%的硫酸皮肤素[1]。舒洛地特可对血管内皮病变部位直接发挥作用，保存血管壁上的正常负电荷;抑制细胞增殖，抑制肾小球血管内皮和基底膜的病变，恢复其通透性而减少尿蛋白漏出。研究证实，对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠，舒洛地特能明显改善糖尿病大鼠肾脏损害，降低尿白蛋白排泌率，减少尿白蛋白[2-3]。本研究结果也发现经舒洛地特治疗后，患者尿白蛋白排泌率明显低于治疗前。
舒洛地特能抑制与纤维蛋白连接的凝血酶的活性，降低血浆纤维蛋白原浓度，还能激活纤维蛋白溶酶原激活剂，释放组织型纤溶酶原激活物（t-PA），增加纤维蛋白溶解活性，有较强的抗血栓以及纤溶作用[4]。相同剂量下，在凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）等测定中，舒洛地特抗凝作用强于依诺肝素[5]，有利于改善糖尿病患者的血液高凝状态，减轻糖尿病的高灌注，降低肾小球的高滤过，减少尿白蛋白排泄。本实验结果亦显示，舒洛地特治疗后纤维蛋白原较治疗前降低（P＜0.05），（t-PA）较治疗前升高，而PT、TT、APTT明显延长（P＜0.05），但未发生明显出血不良反应。
舒洛地特被证实可刺激脂蛋白脂酶的释放，增加脂蛋白脂酶活性，降低血浆胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，本研究亦发现经舒洛地特治疗后血脂水平的下降，但与治疗前比较差异无显著性。
总之，舒洛地特作为一种新型的多功能血管保护剂，可通过多种机制治疗糖尿病肾病。
[参考文献]
[1] Buchanan RM，Liao P，Smith，et al.Prevention of thrombus for-mation and growth by antithrombin IIland heparin cofactor II dependent thrombin inhibitors：importance ofheparin eofactor[J]．Thromb Res，1994，74（5）：463-468.
[2] KristováV，LískováS，SotníkováR，et al. Sulodexide improves endothelial dysfunction in st reptozotocin-induced diabetes in rats[J]. Physiol Res，2008，57（3）：491-494.
[3] 舒�，曾龙驿，王曼曼，等.舒洛地特对大鼠糖尿病肾脏的保护作用及其机制[J].中国医院药学杂志，2009，29（1）：19-23.
[4] Ofosu FA. Pharmacological actions of sulodexide[J].Semin Thromb Hemost，1998，24（2）：127-138.
[5] Adiguzel C，Iqbal O，Hoppensteadt D，et al.Comparative Anticoagulant and Platelet Modulatory Effects of Enoxaparin and Sulodexide[J].Clin Appl Thromb Hemost，2009，15（5）：501-511.
（收稿日期：2011-07-07）
