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[摘要] 目的 通过应用宫腔镜子宫内膜电切术（TCRE）联合术后宫内放置左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS，商品名：曼月乐）治疗子宫腺肌病的临床效果的研究，寻找子宫腺肌病保守性手术治疗的理想方案。方法 对168例月经过多伴痛经且要求保留子宫的腺肌病患者，经随机抽样分为联合组（子宫内膜电切术+放置曼月乐组）和电切组（子宫内膜电切术组）进行对照观察，并分别于术后1个月、3个月、6个月、12个月、24个月、36个月随访观察痛经（VAS评分）、PBAC评分。结果 联合组痛经的改善、闭经、复发率的降低等指标均较电切组有明显优势，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 TCRE联合曼月乐既解决患者单独放置曼月乐引起的不规则出血及依从性差问题，又弥补了TCRE术后易复发的问题。两者结合可起到优势互补的作用，是一种可靠而有效的治疗方法，有较好的临床推广应用价值。
[关键词] 子宫腺肌病；子宫内膜电切术；左炔诺孕酮宫内缓释系统
[中图分类号] R711.71 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2011）26-37-03
Clinical Study of Adenomyosis Placed LNG-IUS after Transcervical Resection of Endometrium
LI Dingheng ZHANG Min LIN Feng DING Jianhong
Department of Gynecology and Obstetrics， Zhejiang Xiaoshan Hospital， Hangzhou 311201， China
[Abstract] Objective To search the ideal solution for adenomyosis conservative surgery through the research on application of hysteroscopic endometrial resection （TCRE） and postoperative intrauterine levonorgestrel-releasing intrauterine system （LNG-IUS， trade name： Mirena） in treatment of adenomyosis. Methods One hundred sixty eight cases of dysmenorrhea and menorrhagia associated with adenomyosis patients who wanted to retain uterus randomly divided into combined group （endometrial resection + place IUS group） and the transurethral group （endometrial resection surgery group） were observed， respectively； Dysmenorrhea （VAS score） and PBAC score were observed after 1 month， 3 months， 6 months， 12 months， 24 months， 36 months follow-up. Results The combined group had obvious advantages than TURP group in improving indicators such as dysmenorrhea， amenorrhea and lower recurrence rate， and the differences were statistically significant （P＜0.05）. Conclusion TCRE combined IUS will resolve the problems of irregular bleeding and poor compliance caused by Mirena placed alone in patients， and make up the problem of postoperative recurrence for TRCE. Combination of both can play a complementary role， is a reliable and effective treatment method with better clinical application value.
[Key words] Adenomyosis； Transcervical resection of endometrium； Levonorgestrel releasing intrauterine system
子宫腺肌病是指子宫内膜向子宫肌层良性浸润并在其中弥漫性生长，其特征是子宫肌层中出现了异位的内膜和腺体，伴有其周围的肌层细胞肥大和增生，有子宫内子宫内膜异位症之称；好发于30～50岁的妇女，发病率8.8%～31.0%不等[1]。子宫腺肌病临床主要表现痛经、性交痛和月经过多，其中痛经和月经过多尤其显著，其发生率分别为67.5%和65.1%。减少月经量、缓解疼痛、纠正贫血为临床治疗的主要目的。腺肌病的传统治疗方法是切除子宫，也是目前最为有效的治疗方法。近年来研究报道腺肌病的发病年龄出现年轻化倾向[2]，平均发病年龄35～40岁，年轻患者迫切要求保留子宫，因此保留子宫的手术及药物治疗显得尤为重要。宫腔镜子宫内膜电切（transcervical resection of endometrium，TCRE）术治疗子宫腺肌病引起的痛经、性交痛和月经过多已经应用于临床，并取得了较好的临床效果，但存在着复发率较高的风险。
左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS，商品名：曼月乐）是一种新型的含孕激素的“T”形环的宫内节育系统，可以在5年有效期内直接向宫腔缓慢释放左炔诺孕酮，作用于子宫发挥局部作用，起到抑制子宫内膜及异位病灶生长的长期治疗目的。单独放置曼月乐治疗子宫腺肌病起效慢，可引起不规则阴道出血及存在患者依从性差等问题。
本课题通过应用TCRE联合术后宫内放置左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫腺肌病，研究其临床治疗效果，为临床提供保守性手术治疗子宫腺肌病的可靠、有效的治疗方案，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2006年1月～2008年12月在浙江萧山医院因子宫腺肌病行子宫内膜电切术、术毕放置曼月乐的患者。纳入标准：①治疗前3个月未采用任何激素或GnRH-a治疗；②均已生育，无生育要求，均未绝经；③无反复脱环史及其他禁忌证，无盆腔囊肿；④肝肾功能检查均正常；⑤具有典型的临床症状，如进行性痛经和/或性交痛，合并月经过多；⑥彩色超声检查显示子宫增大、外形规则，前后壁明显增厚且以后壁为著，肌壁间点状强回声增多，无包膜反射等明显的子宫腺肌病影像学特征；⑦妇科检查子宫为均匀性增大，如妊娠6～12周，或呈不规则球形、质硬。
以随访时间超过12个月为入选标准，共有168例患者入选，年龄33～48岁，平均（41.48±3.92）岁。根据视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）[2，3]：轻度痛经19例，中度痛经113例，重度痛经36例，其中62例患者伴有性交疼痛、性恐惧症，30例月经过后仍有下腹部疼痛，20例伴有精神神经症状；术前根据血常规检查：轻度贫血16例，中度贫血121例，重度贫血23例；子宫体积＞孕12周6例；子宫腺肌病合并腺肌瘤共32例；26例合并子宫内膜息肉样增生、多发性息肉。
1.2 设备与分组
左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS，商品名：曼月乐）：广州先灵药业有限公司分装，芬兰Leiras Oy公司生产；宫腔手术镜：德国Wolf公司生产，外鞘9mm或外鞘为8mm的连续灌流式宫腔手术镜，采用Wolf公司生产的高频电源发生器，设置切割电极功率为80W，凝固电极功率为40W；B超：Aloka-210型（日本），探头频率为318MHz。患者术前随机分为联合组（子宫内膜电切术+放置曼月乐组）和电切组（子宫内膜电切术组），联合组82例，年龄（41.06±3.83）岁；电切组86例，年龄（41.88±3.97）岁，统计学分析无差异（P＞0.05）。术前根据视觉模拟评分法[2，3]联合组VAS评分（7.17±1.69），电切组VAS评分（6.73±1.83），统计学分析无差异（P＞0.05）。
1.3 手术方法
手术前行常规术前检查，如肝肾功能、胸片、阴道分泌物常规、TCT等，对内膜厚＞1.0cm且回声不均的患者，术前行诊断性刮宫处理，病理结果无恶性者选取手术。手术于月经干净1周内（月经淋漓不尽患者任何时间均可）进行，术前4h阴道后穹窿放置米索前列醇3片，麻醉采用硬膜外或静脉麻醉，冲盈膀胱，麻醉成功后患者取膀胱截石位，用5%葡萄糖做膨宫液，宫口扩张至10号扩张器，置宫腔电切镜后首先全方位观察宫腔情况，同时腹部B超扫描子宫形态、大小，宫壁异位病灶腺肌病等情况，对内膜较厚者首先给予刮除肥厚内膜。宫腔镜电刀电切内膜，并电凝止血，切割功率80W，电凝功率40W，依次电切子宫内膜顺序为先宫底、两侧宫角、两侧壁、后壁、前壁、下段，终止于内口处。切割深度为内膜下肌层2～4mm，根据B超监护情况局部子宫明显增厚且有集中内异病灶者可反复切割。切除完毕后用电凝球依次电灼创面，尤其对肌层的粉红色内异病灶进行重复的电烫。联合组手术结束时宫腔内放置曼月乐节育器。
1.4 疗效判定标准
对痛经疗效进行评估：①完全缓解：治疗后痛经完全消失，并稳定1年以上；②明显缓解：治疗后疼痛评级降低2个级别及以上，并稳定1年以上，但疼痛未完全消失；③部分缓解：治疗后疼痛评级降低1个级别，并稳定1年以上，但疼痛未消失；④无效：治疗后疼痛评级无降低，或治疗后疼痛评级降低1个级别维持不足1年者。
1.5 随访
所有患者出院时发放月经卡，并指导填写，随访时间为术后1个月、3个月、6个月、12个月、24个月、36个月，直到术后5年。随访时回收的月经卡由专人整理、阅读、计算治疗后阴道出血天数，平均出血天数，判断异常出血或闭经情况（稀发出血为90d内出血少于2次，频发出血为90d内出血多于4次，出血时间延长，出血时间起码超过10d），判定出血模式。监测血常规及肝肾功能，并记录痛经级别。截止到2008年12月最短随访时间12个月，最长随访时间36个月，平均随访时间28个月。
1.6 统计学处理
所有数据采用SPSS10.0软件包进行分析，计量资料以均数±标准差（χ±s）表示，各组间数据的比较依据资料的性质，采用t检验或χ2检验。检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 痛经疗效比较
168例研究对象中，106完成2年以上随访，其中联合组共计56例，电切组共计50例；64例完成了3年以上的随访，其中联合组共计34例，电切组共计30例。对所有研究患者进行临床效果的分析。患者术前均有痛经症状，联合组疼痛程度（7.18±1.69），电切组疼痛程度（6.73±1.83），统计学比较无差异（P＞0.05）。术后1个月痛经症状明显缓解，联合组痛经评分（2.13±0.64），与术前比较，有显著性差异（P＜0.01）；电切组痛经评分（2.05±0.70），与术前比较，有显著性差异（P＜0.01）；术后1个月、3个月，联合组与电切组比较痛经评分无差异（P＞0.05）。术后6个月以后，联合组与电切组痛经评分比较，有显著性差异（P＜0.01）联合组痛经缓解明显优于电切组，且评分趋于平稳。见表1。
2.2 两组月经PBAC评分[4]比较
治疗前两组PBAC评分，联合组和电切组分别为（158±63）分和（152±58）分，统计学比较无差异（P＞0.05）。术后1个月经量明显减少，联合组PBAC评分（58±19）与术前比较，有显著性差异（P＜0.01）；电切组PBAC评分（59±17）与术前比较，有显著性差异（P＜0.01）；术后1个月、3个月及6个月联合组与电切组比较PBAC评分无差异（P＞0.05）。术后12个月以后，联合组与电切组比较PBAC评分，有显著性差异（P＜0.05或P＜0.01）。联合组痛经缓解明显优于电切组，且疗效基本稳定。见表2。
2.3 闭经情况的比较
术前联合组与电切组患者均未闭经，术后6个月时联合组闭经患者为68例，对照组闭经患者34例，闭经率两组比较，差异明显（P＜0.01）；随访时间延长到36个月，联合组患者闭经率进一步增加，电切组闭经率反而下降，两组闭经率差异明显（P＜0.01），两组自身比较术后12个月、24个月、36个月，差异有显著性（P＜0.01）。见表3。
2.4 术前与术后血红蛋白的变化
术前血红蛋白联合组与电切组平均分别为（98±21）g/L和（101±22）g/L，术后3个月血红蛋白联合组与电切组平均分别为（132±12）g/L和（130±13）g/L，两组与术前比较差异有统计学意义（P＜0.01），之后维持在稳定水平。
3 讨论
3.1 子宫腺肌病治疗现状及解决方法
子宫腺肌病引起的痛经和经量增多，以往手术切除子宫是解决子宫腺肌病的首选方法。随着人们对生活质量要求的提高和腺肌病的年轻化趋势，要求保留子宫的保守性治疗显得尤为重要。现有的药物治疗缺乏特效性、持久性。LNG-IUS应用于临床治疗痛经和月经过多引起学者的广泛关注，并且取得了较好的临床疗效，但由于放置引起的不规则阴道出血，是激素治疗比较常见的副作用，也是影响患者依从性的常见原因。研究发现放置12个月患者对其满意度仅为66%[5]。宫腔镜子宫内膜电切术治疗子宫腺肌病替代子宫切除术已得到普遍认同，但易复发导致远期疗效不佳。
3.2 子宫内膜电切术治疗痛经、月经过多的机制
目前认为异位内膜组织在经前及经期充血肿胀，使包绕内膜组织的周围肌肉的张力增高，结果产生肌肉疼痛性收缩，异位内膜受周期性内分泌的影响，致月经期肌层出血，使局部张力增加并刺激肌纤维痉挛性收缩而致疼痛。子宫内膜电切术治疗子宫腺肌病引起的痛经，减少了腺肌病组织的局部张力，同时热效应还可以使病变组织赖以生存的神经和雌激素受体失活，从而达到治疗目的。本课题研究发现经过宫腔镜子宫内膜电切术后，子宫腺肌病患者痛经明显减轻，术前与术后1个月VAS评分比较差异有统计学意义（P＜0.01），并且持续稳定2年。
有研究发现[6]，MVD、VEGF及其受体KDR表达的增多与子宫的异常出血相关。子宫腺肌病和功能失调性子宫出血一样，与内分泌失调有关，因激素的改变，使子宫局部环境VEGF及其受体表达增加，因此在子宫腺肌病患者的内膜中，血管生成活性更强，有着更丰富的毛细血管，子宫内膜电切术切除内膜组织，使内膜中VEGF及KDR的表达下降，起到缓解痛经、减少出血的作用。本课题研究发现术后1个月月经量明显减少，月经情况得到显著改善，治疗前电切组PBAC评分为（152±58）分，术后1个月PBAC评分电切组下降80%，术后3个月疗效基本稳定，持续至术后24个月。PBAC评分维持低水平。术后12个月能获得闭经率55%，贫血得到纠正，中期疗效稳定。
子宫内膜电切术术前能系统观察宫腔的形态，子宫内膜增生情况及宫腔内有无内膜息肉等导致病理性改变，切除内膜的同时切除合并病灶。切除内膜下2～4mm肌层及部分内异病灶，如术中B超监护发现明显异位病灶可在监护下反复切除，并对切除创面的异位病灶用电凝球电凝，损伤创面下组织2～4mm[7，8]，术后局部内异症病灶由于热损伤脱水、固缩、变性，局部血管封闭，使内异病灶进一步萎缩[9]。
3.3 LNG-IUS治疗内异症的机制
LNG-IUS近十年来已在国内外广泛用于女性避孕，使用过程中发现能较好地减少月经，减轻痛经，改善贫血，LNG-IUS放置宫腔后LNG以20ng/d的剂量释放，研究发现药物进入子宫内膜的浓度是循环中药物浓度的几百倍，从而发挥较强大的内膜增生拮抗作用[10]。子宫内膜局部高浓度的LNG抑制了雌激素受体在子宫内膜的合成，使E2的作用减弱，拮抗患者肌层内的内膜岛内分泌功能，间质细胞肥大，呈多边形，使子宫内膜萎缩、变薄，从而使月经显著减少。LNG-IUS使子宫动脉阻力增加，减少子宫血流量，减少子宫内膜中前列腺素的产生，缓解痛经症状。子宫内膜电切术后放置LNG-IUS后，因去除子宫内膜，LNG直接经局部吸收进入子宫肌层及肌层内的异位病灶，使异位病灶中浓度远较直接放置LNG浓度明显升高，抑制病灶内异位的腺体及间质组织，使腺肌症病灶萎缩、出血减少，使病灶缩小及病灶周围增生、肥大的平滑肌纤维萎缩，导致子宫体积缩小。本研究随访12个月、24个月、36个月，联合组闭经率稳定在91%，电切组闭经率只有40%。
本研究将二者结合起来，对子宫腺肌症引起的痛经和月经过多的患者，给予TCRE术，很好的解决放置LNG-IVS后引起的不规则阴道出血这一棘手的临床问题。使患者闭经率达到90%以上，大大提高患者的满意度。
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（收稿日期：2011-06-09）
