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【摘要】 目的 制备氟哌啶醇口腔崩解片,并评价其质量。方法 直接粉末压片法制备口腔崩解片。以片剂崩解时限、口感为指标,采用正交实验设计优化处方,并对其溶出度进行检测。结果 所得片剂完整光洁,口感良好,与市售普通片比较,口腔崩解片具有明显速释效果。结论 氟哌啶醇口腔崩解片处方设计合理,制备工艺可行,产品质量可控。
【关键词】 氟哌啶醇;口腔崩解片;处方工艺;质量评价
Preparation and quality control of Haloperidol orally disintegrating tablet
HU Sheng-song,WANG Qing.
Pharmacy of The First Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine,Hunan,Changsha 410007,China
【Abstract】 Objective To prepare orally disintegrating tablets containing Haloperidol and investigate its quality.Methods The tablets were prepared using the direct compression method.The formulation was optimized with disintegration time and taste as reference parameters by an orthogonal design,and their dissolution were examined.Results The orally disintegrating tablets were integrity and smooth with desirable taste and feel in the mouth.The orally disintegrating tablets had better fast release effect than marketed tablets.Conclusion The formulation design is reasonable,the process of preparation is feasible and the quality can be controlled.
【Key words】 Haloperidol;Orally disintegrating tablet;Formulation;Quality control
作者单位:410007湖南中医药大学第一附属医院药剂科(胡盛松); 长沙航空职业技术学院化工与环保系(王清)
口腔崩解片是一种遇唾液即能迅速自动崩解及溶解的片剂,在口腔内片剂一遇唾液即能迅速自动崩解或溶解,是吞咽困难、无法自主服药及服药不配合等患者的理想口服给药剂型[1-2]。临床上,精神病患者往往发生不配合服药的现象,而将抗精神病药物制成口腔崩解片,护士只需将其塞入精神病患者口中,片剂就能在口腔中自动崩解完毕,通过正常的生理吞咽动作就能顺利完成服药,这将极大减少医院护理工作的负担,提高治疗效果。
氟哌啶醇是一种典型丁酰苯类抗精神分裂药,用于治疗精神分裂症,还可用于治疗急性思觉失调和狂妄症,尚未见有其口腔崩解片的研究报道。本实验采用正交设计优化制备了氟哌啶醇口腔崩解片,并对其体外崩解时间、溶出度进行了初步评价。
1 材料
氟哌啶醇对照品(中国药品生物制品检定所,供含量测定用,批号:100313-200295);氟哌啶醇原料(武汉合中医药有限公司,批号:081101,含量99.5%);氟哌啶醇片(江西天施康中药股份有限公司,批号:081015);PVPP(美国国际特品公司);MCC(江苏省常熟市药用辅料有限公司);CCMC-Na(美国国际特品公司);CMS-Na(浙江中维药业有限公司);甘露醇(法国罗盖特公司);阿斯巴甜(江苏济川制药有限公司);薄荷香精(深圳市晨馨香精香料有限公司);柠檬酸(台山市新宁制药有限公司);硬脂酸镁(上海元吉化工有限公司);其余试剂均为分析纯。
DP-30型单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司);ZRS-4智能溶出度测定仪(天津大学无线电厂);UV1100型紫外分光光度计(北京瑞利分析公司)。
2 方法与结果
2.1 口感评价 选择8名志愿者。随机取药片放入口腔内,含药期间可正常活动,但不得饮水,30S后吐出,用生理盐水漱口,立即记录含服感受。
2.2 体外崩解时限测定 参照《中国药典》2005年版二部崩解时间的测定方法进行测定。任取片剂6片,放入2 ml(37±1)℃蒸馏水做为介质,即刻计时,以片剂完全崩解的时间为崩解时间,整个过程静态测定,计算片剂平均崩解时间。
2.3 矫味剂的选择 口腔崩解片要求口感良好,容易吞咽,对口腔黏膜无刺激性,需加入矫味剂改善口感。本试验研究选用阿斯巴甜和薄荷香精来改善口感,设计阿斯巴甜与薄荷香精4种配比:1∶1,2∶1,3∶1,4∶1。经6名健康志愿者进行口腔试验,结果表明阿斯巴甜:薄荷香精为4∶1时口味甘甜,有一定清凉感,在四种配比中最好,故选择阿斯巴甜:薄荷香精4∶1为口腔崩解片的矫味配比。
2.4 崩解剂的筛选 崩解剂是口腔崩解片的主要辅料,崩解剂的品种和用量对口腔崩解片的质量影响较大。本实验选用3种常用的崩解剂:PVPP、CMS-Na、CCMC-Na进行研究。其他条件保持不变,分别选取上述三种崩解剂制成片剂,各崩解剂用量均为10%,考察片剂体外崩解时限。结果见表1。
表1
崩解剂对崩解时间的影响(s)
崩解剂PVPPCMS-NaCCMC-Na
崩解时间(s)154826
由表1可知,以PVPP作崩解剂,片剂体外崩解时限最短,故选择PVPP作为氟哌啶醇口腔崩解片的崩解剂。
2.5 处方与制备
2.5.1 实验设计 参考有关文献[3,4]并通过预实验,确定处方由氟哌啶醇、PVPP、MCC、直接压片乳糖、碳酸氢钠、柠檬酸、甘露醇、阿斯巴甜、薄荷香精、硬脂酸镁等组成,并发现处方中的PVPP、MCC、甘露醇为主要处方因素,故进一步采用正交设计法按L�9(34)正交表设计正交试验,见表2,以口感和体外崩解时间为考察指标,其中口感评分标为:较甜(3分)、微苦(2分)、苦(1分)、有沙粒感(-0.5分)、对口腔黏膜有刺激性(-0.5分);体外崩解时间评分标准为:50 s(1分)。试验结果见表3、表4。
表2
主要处方因素水平表
因素水平PVPP(A)/%甘露醇(B)/%MCC(C)/%
110210
215520
320830
2.5.2 结果分析 由表3、4结果可见,因素C即MCC对结果的影响有显著性差异,三种因素的主次顺序为MCC>PVPP>甘露醇,最后确定的最佳工艺参数为:A1B3C3,即PVPP10%,甘露醇8%,MCC30%。
2.5.3 验证试验
按优化处方比例,取100片处方剂量的药物和其他辅料,按等量递加法混匀,直接压片,片剂硬度控制在3~3.5 kg左右,制备3批氟哌啶醇口腔崩解片。制得的口腔崩解片外观、硬度、片重差异、崩解时间、溶出度等均符合规定,制备工艺稳定可行。
表3
L�9(34)正交试验结果
实验号ABCD口感评分体外崩解时间评分总分
11111123
212221.523.5
31333336
421231.512.5
522312.524.5
623120.511.5
73132235
832130.511.5
93321224
X�112.510.5611.5
X�28.59.51010
X�310.511.515.510
R429.51.5
表4
方差分析
方差来源离差平方和自由度方差F值显著性
A2.6721.335.33
B0.6720.331.33
C15.1727.5830.33*
D(误差)0.5020.25
注:F��0.05�(2,2)=19.00
2.6 溶出度测定
2.6.1 对照品溶液的制备 取氟哌啶醇对照品25 mg,精密称定,置100 ml量瓶中,加盐酸溶液(9→100)一甲醇(1�∶�99)溶解并稀释至刻度,做为对照品贮备液。精密量取贮备液2 ml,置50 ml量瓶中,用盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度,摇匀。
2.6.2 标准曲线的制备 精密量取氟哌啶醇对照品贮备液1,2,4,6,8,10 ml,分置50 ml量瓶中,用盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度,摇匀,在248波长处测定吸收度。以吸收度(A)对浓度(c)进行线性回归,得回归方程为:A=0.072 48C-0.034 7,r=0.999 9结果表明,氟哌啶醇在5～50 μg/ml范围内,吸收度与浓度呈良好的线性关系。
2.6.3 精密度试验 取对照品溶液,于248 nm处重复测定6次吸光度,求得RSD为1.18%,说明本方法精密度良好。
2.6.4 稳定性试验 取同一供试品溶液,分别在0、1、2、4、6、8 h测定吸光度,求得RSD为1.25%,说明供试液在8 h内稳定。
2.6.5 回收率实验 精密称取氟哌啶醇对照品适量,按处方比例加入辅料,用盐酸溶液(9→100)一甲醇(1�∶�99)溶解,用盐酸溶液(9→1000)配制成质量浓度为测定浓度(10 μg/ml)80%、100%、120%的溶液,过滤。在248nm波长处测定滤液吸光度,计算低、中、高浓度的回收率。结果平均回收率分别为100.2%、97.8%、99.6%,RSD分别为1.24%、1.38%、1.25%,表明本方法正确可行。
2.6.6 溶出度测定 参考《中国药典》2005年版二部附录XC第三法,取氟哌啶醇口腔崩解片6片,以200 ml盐酸溶液(9→1000)溶液为溶出介质,转速75 r/min,分别于3、5、10、15、20、30,45 min取样10 ml(同时补充同温度10 ml介质),过滤,取续滤液在248 nm的波长处测定吸光度,计算每片的溶出量。
2.7 口腔崩解片与普通片的比较 取三批自制的口崩片与市售普通片计算累积溶出量,并绘制溶出度曲线,见图1。试验结果表明,在同种介质中5 min时口腔崩解片的溶出超过80%,而普通片不到25%;15 min时口崩片中氟哌啶醇基本释放完全,而普通片释放约70%,说明口崩片的溶出速度及程度均大于普通片,符合口崩片的剂型特点。
图1 氟哌啶醇口腔崩解片与普通片溶出曲线图
3 讨论
本实验采用粉末直接压片法制备氟哌啶醇口腔崩解片,选择合适的崩解剂是控制质量的关键。本实验选用的PVPP在片中分散均匀,有强烈的毛细管作用,遇水能迅速进入片剂内部,促使网络结构膨胀而产生崩解作用。而MCC具有海绵状多孔管状结构,遇水后在毛细管作用下,水分子迅速进入片剂内部,促使片剂崩解。PVPP与MCC共同作用,组成了较理想的联合崩解剂。
通过对氟哌啶醇在200～400 nm的波长范围内进行扫描,氟哌啶醇在244 nm和248 nm波长处均有较强吸收,而在244 nm处药品辅料对主药的测定有一定干扰,而248 nm处没有,故选择248 nm作为含量测定的波长。
参 考 文 献
[1] 邱宇虹,邹凤玉,于晶,等.口腔崩解片研究现状.中国现代中药,2006,8(2):31.
[2] 柯学,王小琼,平其能.口腔崩解片及其制备技术进展.中国药学杂志,2005,40(11):801-804.
[3] 施震,尹银嘉,张先洲.小剂量阿司匹林口腔崩解片的制备.中国医药工业杂志,2003,34(7):336-337.
[4] 毛叶萌,张奇志,等.阿普唑仑口腔崩解片的制备及质量评价.中国药学杂志,2009,44(1):36-39.
