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【关键词】 ADA/EASD专家共识；2型糖尿病；二甲双胍；临床治疗 二甲双胍在ADA/EASD专家共识中被作为2型糖尿病临床治疗唯一的一线口服药物并且贯穿全程，与其较强的降糖作用及独立于降糖之外的心血管保护作用密切相关。二甲双胍剂-效比合理，不良反应少，可在临床广泛应用。
2006年9月，为帮助和指导临床医生对2型糖尿病（Type 2 Diab-etes Mellitus，T2DM）患者的治疗方案作出最合适的选择，美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）和欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）联合制定了T2DM治疗路径共识（以下简称ADA/EASD共识），其中二甲双胍在共识中成为一个非常重要的角色。
1 二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物
ADA/EASD共识在2型糖尿病治疗的第一步即明确指出：对于新诊断的2型糖尿病患者，在没有禁忌证时，应立刻和生活干预同时使用二甲双胍治疗。将二甲双胍作为一线治疗2型糖尿病的药物，其意义在于：①二甲双胍具有较强的降糖疗效。其主要作用于肝细胞通过增强AMP激酶所介导的蛋白激酶激活葡萄糖6磷酸脱氢酶而调节线粒氧化还原反应和磷酸化过程，抑制肝糖异生和糖原分体，减少肝糖输出，降低空腹血糖。Bailey等[1]研究表明，二甲双胍单药治疗可使糖化血红蛋白（HbA1c）下降-1．5个百分点，而早期使血糖达标对防治糖尿病慢性并发症获益非浅。UKPDS证实，HbA1c每下降一个百分点，可使致死和非致死性心肌梗死发生下降14%，致死和非致死性中风下降12%，微血管终点事件下降37%，白内障摘除术减少19%，周围血管疾病导致的截肢或死亡下降43%，心力衰竭减少16%[2]。②无论是超重、肥胖还是非肥胖的2型糖尿病患者，二甲双胍皆可应用。UKPDS已经证实，二甲双胍对超重/肥胖的2型糖尿病患者，单药治疗可使空腹血糖降低59～78mg/dl[3]；2006年Donnelly等[4]专家依据大量循证医学依据指出，体质量指数（BMI）不应或成为影响口服降糖药选择的因素，考虑到二甲双胍独立于降糖的益处，其应比目前更多的应用于非肥胖的患者。由此可见，二甲双胍的降糖效用及对心血管保护益处对非肥胖2型糖尿病患者来说可能优于其对体质量的影响。③二甲双胍可能对心血管疾病（CVD）预防产生有益影响。UKPDS发现，二甲双胍显著降低了大血管并发症，可能与其适度的胰岛素增敏效应有关[3]。研究表明，二甲双胍可有效改善2型糖尿病患者的总胆固醇、舒张压和高胰岛素水平，可使血浆三酰甘油水平、LDL-c水平明显下降、内脏脂肪含量减少，可改善纤溶系统，有益内皮功能[5]。Kao等[6]研究证实，对糖尿病合并冠状动脉粥样硬化患者，二甲双胍与胰岛素/磺脲类相比，能更显著减少与之相关心力衰竭的发生及死亡事件。国内何嗣英等[7]亦报道二甲双胍可显著升高胰岛素敏感性指数，同时改善血压、血脂和BMI。在2型糖尿病早期（HbA1c＜7．0%）时，糖尿病合并大血管疾病的风险要高于微血管病变，故二甲双胍使用越早越好。二甲双胍适用人群的广泛性、显著降糖疗效及独立于降糖外的对心血管的保护作用为其成为2型糖尿病治疗唯一的一线口服药物提供依据。
2 二甲双胍是2型糖尿病治疗全程的核心
ADA/EASD共识指出，二甲双胍从2型糖尿病治疗的第一步至最终使用胰岛素强化治疗始终贯穿整个过程，也就是说，无论是磺脲类、噻唑烷二酮类口服降糖药的使用，还是胰岛素强化治疗都是在二甲双胍应用的基础上进行的。这表明：①在2型糖尿病病情进展的过程中，肝脏胰岛素抵抗始终都是存在的，二甲双胍减少肝糖输出的作用是不容忽视的。②除早期应用二甲双胍获益外，二甲双胍与磺脲类、噻唑烷二酮类或胰岛素联合应用对2型糖尿病病情的改善也很令人欣喜。UKPDS证实，二甲双胍与磺脲类药物联合，可使基线水平HbA1c为9．0%的2型糖尿病患者有60%～70%血糖可以得到控制[3]。
二甲双胍作为一种较弱的胰岛素增敏剂与一种真正的胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类联用，可获得额外的益处[8]。国内报道，对病程小于5年的肥胖型的2型糖尿病患者，应用二甲双胍和噻唑烷二酮联合治疗，可有效控制血糖，并能降低BMI、三酰甘油、游离脂肪酸，显著改善胰岛素抵抗[9]。UKPDS已证实，唯有二甲双胍能在改善HbA1c同时控制体质量。无论是与基础胰岛素还是与胰岛素强化治疗联合应用，皆可使胰岛素剂量减少15%～100%，高血糖下降达30%，非常重要的是可以避免应用胰岛素出现的体质量增加[10]。国内孙艳荪等[11]报道较单用胰岛素治疗组比较，二甲双胍和胰岛素联合治疗可以缩短血糖达标时间，减少日胰岛素用量及胰岛素治疗所致体质量增加。③二甲双胍能够使2型糖尿病患者获得降糖外的益处。胰岛素抵抗贯穿2型糖尿病全过程，合并大血管病变的风险始终存在，而二甲双胍可减少由高血糖引起的糖尿病微血管事件和胰岛素抵抗所致的大血管事件。UKPDS表明，二甲双胍可使糖尿病相关终点事件下降32%，糖尿病相关死亡下降42%，全因死亡下降36%[3]。二甲双胍的显著降糖作用及独立于降糖外的益处与其他降糖药物的互补作用和2型糖尿病病情进展的需要使其成为2型糖尿病治疗全程的核心。
3 二甲双胍可长期广泛应用
从二甲双胍问世50年的历史，我们可以看出其艰难的历程。通过循证医学不断提供的证据，二甲双胍逐渐得到全球大多数区域的认可。曾经的磨历，主要关注在其存在潜在性之致命性后果乳酸酸中毒方面。在ADA/EASD发表共识之前，EASD还特别举行一场辩论会探讨二甲双胍致乳酸酸中毒的可能性。通过194项荟翠分析研究(35,000人)，认为无证据证明二甲双胍与提高乳酸性酸中毒的风险相关，除非有肾损害证据[12]。为防止出现乳酸性酸中毒，建议在肾功不全、严重肿瘤、使用静脉造影剂、外科大手术、充血性心衰、急性心梗时禁用二甲双胍，对有乳酸性酸中毒病史、酗酒史者亦同样禁用。国内对此亦有研究报道，提出对老年糖尿病、并发症多、依从性差、不能保证血糖监测的患者，二甲双胍应慎用；有肝肾功能损害者易发生乳酸性酸中毒[13]。对二甲双胍常见的胃肠道反应，其用量在每天1 000 mg以上时与剂量无依赖性，通常可以耐受。二甲双胍一般情况不发生低血糖，若出现低血糖可能与2型糖尿病胰岛素分泌延迟有关。
4 良好的费用-效益比，适合于世界范围内使用
2005年在WHO糖尿病用药标准目录中指出，二甲双胍是最符合成本效益的口服将糖药。国内周侠等[14]报道，从药物经济学角度看，在2型糖尿病的治疗中二甲双胍是较经济的药物选择。对于我们发展中国家来说，二甲双胍的应用可能更适合。
参考文献
1 Bailey CJ，Turner RC，Metformin．N Engl J Med，1996，334:574-583．
2 United Kingdom Prespective Diabetes Study Group．Association of glyceamia with macrovascular complications of type 2 diabetes(UKPDS35)：prospectiveobservational study．BMJ，2000，321:405-412．
3 United Kingdom Prespective Diabetes Study Group．Effect of intensive blood glucose control with metformin on complication in overweight patients withtype 2 diebetes (UKPDS 34)．Lancet，1998，352：854-865．
4 Donnelly AF，Doney AT，Hatterstey LA，et al．The effect of obesity on glycaemic response to metformin or sulphonglureas in type 2 diabetes．Diebetes Med，2006，23:128-133．
5 DeJager J，Kooy A,Lehert P，et al．Effects of short-term treatment with metformin on marks of endothelial function and inflammatory activity in type 2 diabetes mellitus：a randomized，placebo-controlled trail．J Intern Med,2005，257：100-109．
6 Masoudi FA，Inzucchi SE，Wang Y，et al．Thiazolidinediones，metformin，and outcomes in older patients with diabetes and heart failure：an observational study．Circulation,2005,111:583-590．
7 何嗣英，吴勇群．二甲双胍对胰岛素敏感性指数的影响．海南医学院院报，2006（4）：336-337．
8 Inzucchi SE．Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes．JAMA，2002，287：360-372．
9 刘伟丽．罗格列酮联合二甲双胍治疗肥胖型2型糖尿病．实用医药杂志，2006，(1):42-43．
10 Yki-Jarvinen H，Ryysy L，Nikkila K，et al．Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus．Ann Intern Med，1999，130:389-396．
11 孙艳荪，乔珊．二甲双胍联合胰岛素强化治疗2型糖尿病研究．河北医药，2006（7）：558．
12 Salpeter S，Greyber E，Pastermak G，et al．Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus．Arch Int Med，2003;163:2595-2602．
13 于华众，李章平，吴朝明，等．服用二甲双胍的糖尿病患者乳酸性酸中毒的特点分析．实用医学杂志，2006（6）：604-605．
14 周侠，姚作进，田晓云．2型糖尿病三种治疗方案成本-效果分析．实用临床医学，2006（4）：17-19．
