【www.zhangdahai.com--销售个人工作总结】
【摘要】 近年来有许多关于ω-3多不饱和脂肪酸在免疫调节方面的研究，哮喘的发病和免疫机制密切相关，也得到了许多学者的重视和深入的探讨，本文对近年来有关ω-3多不饱和脂肪酸在支气管哮喘中的应用进行综述。
�
1 背景�
多不饱和脂肪酸是指含有两个或以上双键结构的脂肪酸，ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acid, ω-3 PUFA)是自甲基侧第一个双键位于第三个碳原子上的一类多不饱和脂肪酸。对ω-3 PUFA的研究起源于对爱斯基摩人冠心病的流行病学情况调查，在调查的同时发现其他一些疾病如牛皮癣、支气管哮喘、糖尿病、甲状腺功能亢进症、乳腺癌等在爱斯基摩人种同样有低发病率的特点。随着实验室研究的深入，逐渐明确了ω-3 PUFA的对这些疾病的影响主要是基于其在免疫调节方面的作用。近年来围绕这个理论基础许多学者以各种免疫、炎性相关性疾病为对象展开研究，包括冠心病、肿瘤、胰腺炎、脓毒症、哮喘和成人呼吸窘迫综合征等多种疾病。本文就近年来ω-3 PUFA在支气管哮喘中应用的研究进展情况作一综述。�
2 ω-3 PUFA免疫调节的作用机理�
关于ω-3 PUFA免疫调节机制的研究主要集中在20碳5烯酸(EPA)和22碳6烯酸(DHA)上，它们免疫调节的机制是多方面的：�
2.1 作用于花生四烯酸(AA)系统而减轻炎症反应，EPA和AA都是20碳烯酸，通称类花生酸，EPA可以在甘油磷脂的sn-2位置部分取代AA而形成活化的EPA，EPA取代AA后的代谢为炎性作用低的化合物。如在血小板，AA代谢为血栓素(TX)，有很强的缩血管作用和血小板激活作用，而被EPA替代后则代谢为作用很弱的TXA3。在白细胞，AA主要生成4系列白三烯(LT)，包括具有趋化作用的LTB4以及具有血管和气管收缩作用、血管通透增加作用的LTC4、D4、E4，而EPA的脂氧化产物是炎性反应较弱的5系列的白三烯(LTB5、C5、D5、E5)。因此EPA和AA相对数量的调节导致新的类花生酸平衡，减轻有较强炎症作用的介质释放[1]。�
2.2 对细胞因子的调节，ω-3 PUFA成分可以调节相关转录因子(核因子kb，NF-kb)激活的能力，减轻细胞对细菌脂多糖、白介素(IL)和肿瘤坏死因子(TNF)的反应，从而减少分泌白细胞黏附分子血管细胞黏附分子1(VCAM-1)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)、TNF、选择素E等炎性作用较强的细胞因子[2]。�
2.3 其他机理 ω-3 PUFA还可改变细胞膜的流动性，可以对细胞内信号传导途径的进行调节，减少细胞内钙离子的水平，阻止细胞钙的快速转移，ω-3 PUFA通过这些机理对免疫系统进行调节。最近研究发现，由 n-3 多不饱和脂肪酸中EPA和DHA代谢产生的 resolvins 和 protectins 两类化合物(主要是protectin D1 和 resolvin E1)具有很强的抗炎和炎症修复活性，虽然具体机理尚不明确，但为进一步开展ω-3 PUFA及其代谢产物的抗炎作用研究提供了新的思路[3]。�
3 支气管哮喘中的炎症反应机理�
哮喘是多种炎性细胞和炎性介质共同参与的气道慢性炎症，目前认为哮喘是由Th��2�细胞趋导的对变应原的一种高反应，参与支气管哮喘的炎性细胞包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、肺泡上皮细胞，参与其中的炎性介质包括白三烯、组胺、细胞因子、内皮素等。对这些细胞和炎性介质的免疫调节干预是治疗哮喘的重要思路[4]。�
4 ω-3 PUFA在哮喘中应用的实验研究�
在Bilal S等[5]的研究中，Fat-1转基因小鼠(Fat-1转基因小鼠肺部产生更多的内源性ω-3 PUFA)对乙酰胆碱诱导的气道狭窄反应较普通小鼠明显减轻，并且气道肺泡灌洗液中的炎性成分IL-1α、IL-2、IL-5、IL-9、IL-13, 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和趋化因子明显减低，而炎症反向调节因子protectin D1 和 resolvin E1明显升高，该实验证明了内源性ω-3 PUFA对哮喘的保护性作用。王强等[6]在卵蛋白致敏的哮喘小鼠模型中应用鱼油灌胃干预，结果使实验组小鼠肺泡灌洗液中的LTB4水平较对照组明显减低，而且鱼油干预组的小鼠肺组织中的5脂氧合酶(5LO)基因表达水平明显减低，AA经5脂氧合酶途径代谢为LTB4，是支气管哮喘中起重要作用的炎性介质，鱼油中的ω-3 PUFA通过竞争性和5LO结合而产生炎性作用小的LTB5，并且通过抑制5LO的mRNA基因表达下调其表达水平，从而起到抑制哮喘的作用。Leemans J等[7]的研究显示，在蛔虫致敏的猫哮喘模型中，添加ω-3 PUFA喂食可以明显减低气道反应性，且肺泡灌洗液中的炎性抑制物质脂氧素A4(LXA4)明显增高。Aoki H等[8]将resolvin E1通过腹腔给药的方式治疗吸入乙酰胆碱致敏的哮喘小鼠，结果显示干预组的气道反应性明显降低，气道的黏液分泌和气道的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润程度减轻，且Th2特异性细胞因子、血清IgE均明显降低。Levy BD等[9]则证明在气道激发试验之前静脉注射应用protectin D1干预可以降低小鼠气道黏液分泌和气道的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润程度，减轻气道高反应性，而且IL-13、LT、前列腺素D(PGD)等特异性前炎性介质明显减低，并且证明了在乙酰胆碱诱发后给予protectin D1也可以加速哮喘的缓解。�
5 ω-3 PUFA在哮喘中应用的临床研究�
有关ω-3 PUFA在哮喘中作用的研究以儿童哮喘为对象的最多，T. Nagakura等[10]的一项随机对照实验针对确诊哮喘的儿童应用每天84 mg的EPA和36 mg的DHA胶囊口服治疗10个月后，治疗组的哮喘评分降低且对乙酰胆碱的气道反应性降低。赵飞等[12]将63例哮喘儿童随机分组后，实验组加用鱼油(相当于EPA1080 mg和EPA720 mg)治疗8周后，鱼油治疗组与常规治疗组比较，肺功能FEV1％、 PEF％均显著增高，且痰液中IL8和中性粒细胞百分数下降。试验说明ω-3 PUFA成分治疗儿童哮喘是有效的。学者也针对其他类型哮喘进行了相关的研究，黄汉等[12]的一项随机双盲对照实验中，对运动诱发性哮喘的患者应用鱼油胶囊(相当于EPA1280 mg和DHA720 mg)6周，实验组患者应用支气管舒张剂的频率减少，哮喘发作减少，运动负荷试验肺功能FEV1下降的情况明显改善，痰液中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞比率、LTC4浓度和PGD2浓度明显降低。Schubert R等[13]在2008年的一项随机双盲队列研究中将23例灰尘过敏哮喘患者随机分组，治疗组应用ω-3 PUFA制剂治疗5周，治疗结束前2周开始低剂量灰尘致敏，结果治疗终点时治疗组呼出一氧化氮浓度升高程度较对照组减低，且血LT、嗜酸性粒细胞也较试验组下降。这些试验结果均说明了ω-3 PUFA在哮喘患者中应用的积极意义。�
6 展望�
ω-3 PUFA在哮喘中的作用主要是基于其免疫调节作用的理论，实验室研究中大多实验都显示其对哮喘模型的良好的治疗效果，但在临床应用研究中尚存有一些争议[14]，并且许多临床试验存在病例数目太少、不能排除其他营养组分及药物的影响等问题。对许多具体的内容也还需要进一步的研究，如对单一成分的研究、对不同组分配方和配比以及剂量的研究，对肠外应用方式的研究等都尚待深入。近几年针对protectin D1 和 resolvin E1的研究为ω-3 PUFA在免疫调节和哮喘中的应用开拓了新的思路，同时也提示我们针ω-3 PUFA中间代谢物的研究也有着重要的意义，甚至更接近临床治疗应用的实际。总之，ω-3 PUFA在哮喘中的应用是一个广阔的领域，有待我们更加深入的探索和研究。�
参 考 文 献�
［1］ Calder PC. n-3 polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases. Am J Clin Nutr, 2006,83(6 Suppl):1505-1519.�
［2］ Hao W, Wong OY, Liu X, et al. ω-3 fatty acids suppress inflammatory cytokine production by macrophages and hepatocytes. J Pediatr Surg, 2010,45(12):2412-2418.�
［3］ 张俊杰，周克元，蔡春. n-3脂肪酸代谢产物抗炎作用的研究进展. 生物化学与生物物理进展, 2011, 38(1): 20-27.�
［4］ 陈灏珠, 林果为.支气管哮喘.实用内科学.第13版.上海:人民卫生出版社,2009:1730-1733.�
［5］ Bilal S, Haworth O, Wu L, et al. Fat-1 transgenic mice with elevated omega-3 fatty acids are protected from allergic airway responses. Biochim Biophys Acta,2011,1812(9):1164-1169.�
［6］ 王强，罗云春，周晓聪, 等. n -3多不饱和脂肪酸对哮喘小鼠白三烯Ｂ4及5脂氧合酶基因表达的影响. 实用医学杂志, 2007, 23(8):1131-1133.�
［7］ Leemans J, Cambier C, Chandler T, et al. Prophylactic effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids and luteolin on airway hyperresponsiveness and inflammation in cats with experimentally-induced asthma. Vet J, 2010,184(1):111-114.�
［8］ Aoki H, Hisada T, Ishizuka T, et al. Resolvin E1 dampens airway inflammation and hyperresponsiveness in a murine model of asthma. Biochem Biophys Res Commun, 2008,367(2):509-515.�
［9］ Levy BD, Kohli P, Gotlinger K, et al. Protectin D1 is generated in asthma and dampens airway inflammation and hyperresponsiveness. J Immunol, 2007,178(1):496-502.�
［10］ Nagakura T, Matsuda S, Shichijyo K, et al. Dietary supplementation with fish oil rich in omega-3 polyunsaturated fatty acids in children with bronchial asthma. Eur Respir J, 2000,16(5):861-865.�
［11］ 赵飞, 乔艳红, 刘丰, 等. 鱼油补充对哮喘儿童肺通气功能影响. 中国公共卫生, 2008,24(7):780-781.�
［12］ 黄汉, 陈镇新, 甘慧. 鱼油制剂对运动诱发性哮喘的预防作用. 中国实用医药, 2009,4(17):159-161.�
［13］ Schubert R, Kitz R, Beermann C, et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in asthma after low-dose allergen challenge. Int Arch Allergy Immunol, 2009,148(4):321-9.�
［14］ Woods RK, Raven JM, Walters EH, et al. Fatty acid levels and risk of asthma in young adults. Thorax, 2004,59(2):105-110.
