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【摘要】 瘦素是由脂肪细胞分泌的细胞因子,有广泛的生物学效应,与糖尿病之间有着复杂深刻的联系。而瘦素与糖尿病之间最直接紧密的联系莫过于瘦素对胰岛素的作用。 【关键词】 瘦素;糖尿病;胰岛素
瘦素(leptin)是近年发现的由脂肪细胞分泌的细胞因子,有广泛的生物学效应,可调节食欲、调节脂肪代谢、参与免疫功能的调控等,特别是与糖尿病之间更有着复杂深刻的联系。
1 瘦素
1.1 来源 1994年美国学者首先克隆出小鼠和人的肥胖基因产物-瘦素[1](leptin),其主要功能是对能量平衡及体重进行调节。瘦素主要由白色脂肪组织分泌,而胃黏膜、骨骼肌、乳腺、胎盘、骨髓、垂体等处也能分泌一定量的瘦素[2]。
1.2 基因 瘦素是由肥胖基因(obesegene,ob)编码的一种多肽激素,由167个氨基酸残基组成,分子量14-16KD,具有强亲水性。属于IL-6细胞因子家族,结构上与IL-6、IL-2、G-CSF等分子非常相似,为长链螺旋状分子。
1.3 瘦素受体
1.3.1 来源 瘦素通过其受体发挥作用,而瘦素受体也是db基因的产物[2]。
1.3.2 瘦素受体的基因结构 瘦素受体按照结构可分为3个区:胞外区、跨膜区和胞浆区。小鼠的瘦素受体核苷酸序列全长为5.1kb,包括一个长约816个氨基酸的细胞外段和一个长约34个氨基酸的跨膜段,以及一个长短不一的细胞内段。瘦素受体的细胞外区具有I型细胞因子受体家族的特点,是一个单一跨膜信号转导复合物,并且包含两个细胞因子样的结合特征序列和一个纤维连接蛋白类II区域[3],与白介素-6(IL-6)受体的信号转导成分糖蛋白(GP130)、粒细胞集落刺激因子受体、白细胞抑制因子受体密切相关[4]。瘦素受体基因位于小鼠的第4号染色体上。同时报道表明ob基因受体的基因位于大鼠的第5号染色体上。人类的瘦素受体氨基酸序列与小鼠的瘦素受体有高度同源性,其中胞外区78%相同,胞内区71%相同。两者的胞内区在最后的5个残基上存在着高度的保守性。人的cDNA编码了一个比小鼠的瘦素受体的胞内区长得多得蛋白,由1165个氨基酸组成[4]。
1.3.3 瘦素受体的分布 短受体亚型主要分布在肾脏、肺、大脑脉络丛及血脑屏障的大脑微血管丛[5]。长受体亚型主要表达于下丘脑,在外周组织(包括肝脏、肺、睾丸等)表达有限,可能与其信号转导功能相关[4,6]。Emillsson证明小鼠功能性受体分布于胰腺,大鼠的瘦素受体主要分布于肝、脾、脑、肺、肾、心、胰腺、下丘脑,其中脑内表达较高[7]。
1.4 瘦素的信号转导
1.4.1 Jak-STAT3通路 瘦素的生物学效应主要是由Jak/STAT通路介导的。Jak分子是一种胞浆酪氨酸激酶,与瘦素受体(OBR)结合并依靠OBR的变构作用而激活。这条通路主要由长型的OBR即Ob-RbR介导。有证据显示OBR可以激活Jak1和Jak2,但是在生理情况下,OBR的作用主要是通过Jak2介导的[8]。激活的Jak通过相互作用彼此磷酸化,并磷酸化OBR中的某些特定结构域作为结合下游分子STAT的位点[9]。其在酪氨酸残基磷酸化后激活,入核启动多种基因的转录。其中最重要的是STAT3在下丘脑的神经核团中引发的食欲调控与免疫调控作用。
1.4.2 AMPK通路 瘦素可以激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK),磷酸化下游的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)使其失活[10]。在肌肉组织中,被磷酸化的ACC-b亚型失活之后解除了其对脂酰肉碱转移酶(CTP)的抑制作用,从而增强骨骼肌中脂质的代谢。此外,瘦素还能通过激活PPARa或中枢神经系统介导的作用促进肌肉组织以外其他部位脂肪的氧化分解。
1.4.3 MAPK通路 瘦素还可通过丝、苏氨酸激酶MAPK介导其生物学效应,长短两种受体都可通过这条通路发挥作用。OBR可通过其募集的Jak、SHP-2、Grb-2等分子激活MAPK[11]。通过这条途径刺激胰岛等靶器官的细胞增殖。人们观察到,在胰岛B细胞的细胞系中加入MAPK的抑制剂可影响细胞的增殖与存活,这或许是肥胖诱导的胰岛肥大的机制之一[11]。
1.4.4 PI3-K、Akt通路在某些细胞系上,瘦素可激活PI3-K并通过它对下游分子Akt的作用磷酸化GSK-3,降低它的活性而促进胞内糖原的合成[12],该作用与胰岛素的信号传导有一定程度的交叉。瘦素也可通过PI3-K影响环核苷酸磷酸二酯酶3B(PDE3B)的活性,例如在胰岛B细胞中,瘦素通过激活PDE3B降低胞浆中cAMP的含量从而阻止胰岛素的释放。在肝细胞中瘦素起类似胰岛素的作用,拮抗胰高血糖素的效应[13]。此外,瘦素还可通过PI3-K诱导ATP敏感的钾通道(KATP)的表达,并通过这种作用在胰岛B细胞中抑制胰岛素的释放。
2 瘦素的生物学效应
2.1 瘦素与食欲 下丘脑弓状核处分泌的神经肽Y(NPY)具有刺激食物摄入、增加能力消耗核提高胰岛素水平的作用,瘦素可通过抑制NPY的合成与释放从而引起食欲降低、能量消耗增加、脂肪合成抑制,进而减轻体重[14]。生理状态下,饥饿时瘦素水平降低,则下丘脑分泌NPY增加,引起食欲增加、摄食量增大;反之,脂肪含量增加,则瘦素分泌增加,抑制NPY的释放,引起食欲减退、摄食量减少。在病理情况下,由于瘦素水平降低或机体瘦素抵抗所产生的瘦素相对不足,则使机体表现为食欲旺盛、过度摄食。
2.2 瘦素与肥胖 生理状态下,在正常非脂肪细胞中,瘦素能激活PPARa,诱导乙酰辅酶A氧化酶和CTP的表达,从而促进脂肪酸的氧化分解,阻止脂质沉积诱发的细胞凋亡,对脂质毒性产生保护作用[15]。在骨骼肌细胞中,其可以通过激活AMPK抑制ACC的作用,从而增强骨骼肌中脂质的代谢[10]。此外,瘦素也可以作用于中枢神经系统,通过肾上腺素系统起类似的但较为迟缓的作用。在病理情况下,由于瘦素水平降低或机体瘦素抵抗所产生的瘦素相对不足,则使机体表现为食欲过盛与肥胖。在整体情况下,胰岛素可作用于脂肪细胞,刺激瘦素的分泌。因此高脂饮食可通过抑制胰岛素的分泌抑制瘦素分泌,进而加剧食欲扩张与脂肪合成,形成肥胖。在整体水平上,瘦素基因缺陷的小鼠表现为食欲过盛与极度肥胖,对其进行重组瘦素的支持治疗,可观察到食欲的减退与体重降低。用重组瘦素治疗瘦素不足的个体,也可显著降低食欲,减轻体重[16]。对节食者给予小剂量注射瘦素,可以抑制其体内产生的诸多生理性节能反应与甲状腺轴功能的减退[17]。
2.3 瘦素与免疫功能 T细胞、巨噬细胞、单核细胞等与免疫机能密切相关的细胞表面都表达瘦素受体,瘦素对免疫系统有重要的刺激作用。对T细胞介导的细胞免疫功能明显受损的小鼠,给予瘦素治疗后T细胞表达的CD25和CD71明显增加[18]。在内毒素诱导人类外周单核细胞的细胞因子实验中,加入瘦素可使TNFa、IL-6、INFr生成明显增加[19]。病理情况下,由于瘦素水平降低或机体瘦素抵抗所产生的瘦素相对不足,则使机体免疫功能低下。
2.4 瘦素与胰岛素 近年来许多文献报道,瘦素与糖尿病之间有着复杂深刻的联系。在对器官和离体细胞的研究中,人们得出的结论,瘦素可作用于胰岛B细胞,通过激活ATP敏感的K通道、下调cAMP,PKA等分子抑制胰岛素的分泌[13]。瘦素通过其受体发挥作用,瘦素受体与瘦素结合以后,通过抑制前胰岛素的mRNA表达,降低胰岛素基因启动子转录活性,减少胰岛素的合成[20,21]。瘦素受体与瘦素结合以后,通过PI3-K(磷脂酰肌醇K)途径激活KATP通道,β细胞超极化,阻止Ca��2+�内流,胞浆中Ca��2+�浓度下降,从而阻止了胰岛素的分泌[20,22]。还可通过细胞内信号转导,激活磷脂酰肌醇(PI3)K依赖性的环核苷酸磷酸二酯酶3B(PDE3B)、cAMP降解酶,从而降低cAMP,抑制胰岛素的分泌。病理情况下,糖尿病患者由于瘦素水平降低或机体瘦素抵抗所产生的瘦素相对不足,瘦素对胰岛B细胞胰岛素合成与分泌的抑制作用减弱,加重高胰岛素血症,而高胰岛素水平在下丘脑可抑制瘦素对中枢神经系统的作用,引起摄食增加、能耗降低,进而加重肥胖。
3 结论
瘦素是由脂肪细胞分泌的细胞因子,有广泛的生物学效应,其与糖尿病之间有着复杂深刻的联系。
参 考 文 献
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