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[摘要] Aβ（β-amyloid peptides，Aβ）是阿尔茨海默症（Alzheimer"s disease，AD）发病过程中的核心因子。随着研究的逐渐深入，越来越多的证据表明Aβ在AD的发生、发展中起到主导作用。本综述主要针对Aβ的神经毒性及其复杂的分子机制展开叙述，而后同时就其神经毒性机制展开研究两大类治疗药物。
[关键词] β-淀粉样蛋白；阿尔茨海默症；神经毒性；药物治疗
[中图分类号] R74[文献标识码]A [文章编号]1674-4721（2011）04（c）-０21－０2
The neurotoxicity and treatment of Aβ
JIANG Shuyi1, MAO Fengju1, LI Xingqiang1, LAI Hong2
1.Seven-year System,China Medical University, Liaoning Province, Shenyang 110001, China; 2.Anatomical Staff Room, China Medical University, Liaoning Province, Shenyang 110001, China
[Abstract] Aβ(β-amyloid peptides, Aβ) is the core factor of the developing progress of Alzheimer"s disease(AD). As the study deepened, more and more data indicates that Aβ plays a dominant role in the occurrence and development of AD. The former part of this summary mainly focuses on the neurotoxicity and the complexmolecular mechanism of Aβ. The posterior discuss the research results of two groups of drugs.
[Key words] β-amyloid peptides; Alzheimer"s disease; Neurotoxicity; Pharmacological functions
阿尔茨海默症（Alzheimer"s disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要病理特征有：在大脑皮层和海马出现Aβ（β-amyloid peptides，Aβ），聚集形成的老年斑（SP），Tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结（NFT）以及脑皮层和海马区神经细胞减少。Aβ在AD发生、发展过程中起关键作用，Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶裂解产生的，一般认为，高浓度Aβ、Aβ的β折叠和纤维形成是具有神经毒性作用的基础。
1 Aβ的神经毒性作用
Aβ的神经毒性诱导细胞凋亡已经在很多实验中得以证实，经研究发现神经细胞凋亡是AD神经元丢失的主要原因。Bcl蛋白家族在细胞内凋亡信号转导中起关键作用，包括促凋亡和抗凋亡两种蛋白。抗凋亡的主要成员有Bcl-2和Bcl-XL；促凋亡蛋白主要是Bax和Bad。在正常情况下，Bax/Bcl-2组成一个平衡体系，但Aβ可促进凋亡效应因子Bax的表达，下调抗凋亡因子Bcl-2的表达，改变Bax/Bcl-2之间的平衡而导致神经元凋亡[1]。沉积在神经元周围的Aβ作用于小胶质细胞膜上的Aβ受体，或通过与载脂蛋白E结合后作用于载脂蛋白E受体，使小胶质细胞活化、增殖。
2 Aβ的神经毒性机制
2.1 Aβ级联学说
Aβ的分子结构状态与Aβ神经毒性关系密切，β片层结构可以促进Aβ聚集成不溶性纤维，不易被蛋白酶降解，进一步形成极难溶的沉淀，由此生成老年斑。Aβ神经毒作用是聚集相关毒性，即可溶性Aβ聚集成不溶性Aβ纤丝才具有更强毒性[2]。
2.2氧化应激学说
AD患者的脑标本中和可观察到Aβ沉积病理征象的转基因鼠都显示，淀粉样斑块部位氧化应激升高。Aβ诱发氧化应激可通过多种途径：①Aβ本身可作为氧自由基供体，产生活性氧；②Aβ通过诱导小胶质细胞（Mi）使氧自由基产生；③Aβ可与特异的受体结合激活Mi使之释放炎性因子，诱发大量自由基产生，加剧氧化应激[3-4]。
3 药物治疗及研究进展
3.1天然药物
Colciaghi F等[5]发现银杏叶标准提取物EGb761可以通过影响α-分泌酶的活性提高大鼠体内sAPPα的释放，降低Aβ的形成。EGb761能够提高小鼠海马区转甲状腺素蛋白mRNA的表达水平[6]，而转甲状腺素蛋白是脑脊液中Aβ的载体，具有阻止Aβ聚集成纤维的作用。EGb761在离体条件下能抑制Aβ的寡聚化和纤维化聚集，降低APP695转染的神经母细胞瘤细胞分泌的Aβ的聚集[7] 。
石杉碱甲（HuPA）体外实验证明HuPA与AChE的结合是可逆的，HuPA在大鼠体内能有效地抑制AChE和增加乙酰胆碱浓度，更有效地透过血脑屏障[8]。除了作为AChE抑制剂外，HuPA还具有神经保护作用[9]。
3.2化学药物
3.2.1非甾体类抗炎药（NSAIDs）NSAIDs可通过多种途径发挥抗AD作用，包括抑制环氧化酶（COX）活性，减少前列 腺素（prostaglandin,PG）合成[10]；抑制P38MAPK通路磷酸化[11]等。此外，相关研究表明，PPAR-1激动剂罗格列酮、匹格列酮及内源性PPAR-γ配体15-脱氧前列腺素均能够抑制小胶质细胞激活及炎性因子的产生[12]。
3.2.2 美金刚（MEM）美金刚（MEM）可以部分拮抗Aβ25~35能剂量依赖性地降低PC12 细胞活力的作用。MEM可以拮抗Aβ25~35诱导的caspase 3的活化，也可以部分抑制Aβ25~35诱导的P-PKC表达降低。Aβ25~35使NO含量升高，SOD活性下降，预先加入MEM可使NO含量和SOD的活性得到部分恢复[13]。
4 小结与展望
迄今为止，相关AD的神经毒性作用在研究阶段已取得一定的进展，Aβ在AD患病过程中起到的十分关键的作用也已经得到肯定，这也为治疗药物的研究指明了方向。最有价值的治疗应该致力于AD的早期研究，以便在患者存在足够神经元，能够维持正常认知功能的情况下，尽早给予药物干扰Aβ的产生。
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（收稿日期：2011-02-22）
